Toxicidad cutánea de los inhibidores de punto de control: graduar con CTCAE y tratar sin retirar la inmunoterapia
Sobre «Dermatologic adverse events from immune checkpoint inhibitors» · Taylor Gray, DO, and Lisa Fronek, DO · Dermatology World: Directions in Residency, otoño de 2021
Los ocho patrones que produce el bloqueo de CTLA-4, PD-1, PD-L1 y LAG-3, cómo se gradúan con CTCAE y qué tratamiento dirigido permite controlar la piel sin corticoides sistémicos prolongados ni pérdida de la inmunoterapia.
Obra de referencia: columna «Boards’ Fodder» de Dermatology World: Directions in Residency (American Academy of Dermatology). Síntesis editorial DermRX actualizada a septiembre de 2026 · Revisión clínica individual pendiente · 9 min de lectura.
En 20 segundos
- La piel es el órgano que antes y con más frecuencia reacciona a la inmunoterapia: el exantema maculopapular y el prurito aparecen en las primeras 3-6 semanas.
- El patrón orienta a la diana: exantema y prurito predominan con anti-CTLA-4; liquenoide, psoriasiforme, penfigoide y vitíligo, con anti-PD-1 y anti-PD-L1.
- El grado CTCAE decide la conducta: en grado 1-2 se trata la piel y se mantiene la inmunoterapia; en grado 3 se suspende de forma transitoria; el grado 4 obliga a retirarla.
- Los corticoides sistémicos a dosis altas y prolongadas pueden mermar el beneficio oncológico, lo que ha desplazado el manejo hacia tratamientos dirigidos como el dupilumab.
- La toxicidad cutánea se asocia a mejor supervivencia, sobre todo el vitíligo en el melanoma: es un marcador de respuesta, no un motivo para abandonar el tratamiento.
Claves de la lectura
La cronología separa lo banal de lo grave
El exantema maculopapular y el prurito surgen a las 3-6 semanas de la primera dosis, el liquenoide entre la sexta y la duodécima semana, el psoriasiforme puede aparecer en las tres primeras y el penfigoide es tardío, con una media de 12-14 semanas y casos descritos hasta más de un año. Las reacciones adversas cutáneas graves se concentran, en cambio, en las primeras cuatro semanas, de modo que un exantema muy precoz y doloroso merece más atención que uno tardío y pruriginoso.
Graduar con CTCAE es lo que convierte la exploración en decisión
Para el exantema, el grado 1 afecta a menos del 10% de la superficie, el grado 2 del 10 al 30% o interfiere en actividades instrumentales, y el grado 3 supera el 30% o cursa con síntomas moderados o graves que limitan el autocuidado. Traducido: grado 1-2, tratamiento tópico y continuar; grado 3, suspender hasta bajar a grado 0-1 y añadir corticoide sistémico; grado 4, retirada definitiva. La escala de dermatitis ampollosa sigue una lógica paralela para el penfigoide.
Anti-CTLA-4 y anti-PD-1 no dan la misma piel
El bloqueo de CTLA-4 se asocia sobre todo a exantema maculopapular y prurito, y las combinaciones aumentan la frecuencia y la gravedad. El bloqueo de PD-1 y PD-L1 concentra los patrones con impronta autoinmune: liquenoide, psoriasiforme, penfigoide ampolloso y vitíligo. Conocer el eje bloqueado ayuda a anticipar el patrón y a explicar el pronóstico al paciente.
El penfigoide por inmunoterapia es la toxicidad que más se cronifica
Suele empezar con un pródromo pruriginoso no ampolloso de semanas, con mucosa oral afectada en una minoría, y puede persistir meses después de suspender el fármaco. Es el cuadro que con más frecuencia acaba en corticoterapia prolongada, y por eso el que más se beneficia de alternativas ahorradoras: doxiciclina con nicotinamida, metotrexato, omalizumab, dupilumab y rituximab en los grados altos.
El vitíligo no se trata: se protege y se explica
Las máculas acrómicas simétricas en zonas fotoexpuestas, a veces con poliosis, no requieren tratamiento específico y no revierten al suspender la inmunoterapia. Lo relevante es la fotoprotección de la piel despigmentada, el camuflaje cosmético si hay impacto psicosocial y el mensaje de que su aparición se asocia a mayor beneficio antitumoral en el melanoma.
El corticoide sistémico tiene coste oncológico
En pacientes con melanoma e hipofisitis por ipilimumab, las dosis altas de glucocorticoides se asociaron a peor supervivencia global y menor tiempo hasta el fracaso terapéutico que las dosis bajas, con el mismo control del evento adverso. Es el argumento que ha desplazado el manejo hacia el tratamiento tópico intensivo y los inmunomoduladores dirigidos siempre que sea posible.
Distinguir el brote de psoriasis de la psoriasiforme de novo
El antecedente personal o familiar de psoriasis es factor de riesgo de aparición o de exacerbación con la inmunoterapia. El tratamiento es el de la psoriasis (corticoide potente, análogos de vitamina D, UVB de banda estrecha, acitretina o apremilast), y los biológicos anti-IL-17 o anti-IL-23 se usan con cautela y decisión compartida con oncología por la incertidumbre sobre su efecto en la respuesta tumoral.
Lupus y liquenoide se parecen y se separan con inmunofluorescencia
Las presentaciones lúpicas por inmunoterapia (pápulas y placas eritematosas, placas anulares papuloescamosas, formas ampollosas, reactivación de lesiones discoides) son difíciles de distinguir clínica e histológicamente del patrón liquenoide, y los anticuerpos antinucleares pueden ser negativos. La inmunofluorescencia es la prueba que ordena el diagnóstico.
De la diana bloqueada al patrón, y del patrón a la decisión
Primero los fármacos por eje inmunitario, después los patrones ordenados por frecuencia y por gravedad, y al final las herramientas de graduación y el arsenal terapéutico.
Qué eje se bloquea y qué esperar de cada uno
Bloqueo de CTLA-4
Ipilimumab y tremelimumab: exantema y prurito en primer plano- Fármacos
- Ipilimumab; tremelimumab, autorizado en la Unión Europea desde febrero de 2023 en combinación con durvalumab.
- Mecanismo
- CTLA-4 frena la activación linfocitaria en la fase de presentación antigénica; su bloqueo amplifica la respuesta de forma más difusa que el bloqueo de PD-1.
- Patrones asociados
- Exantema maculopapular y prurito son los dos eventos cutáneos más frecuentes y se inducen con más facilidad por esta vía; también dermatosis neutrofílicas como el síndrome de Sweet.
- Nota práctica
- La combinación con anti-PD-1 aumenta la frecuencia y la gravedad de la toxicidad cutánea y acorta su latencia.
Bloqueo de PD-1
Pembrolizumab, nivolumab, cemiplimab: patrones autoinmunes de piel- Fármacos
- Pembrolizumab, nivolumab, cemiplimab, entre otros.
- Mecanismo
- PD-1 regula la fase efectora en el tejido; su bloqueo desinhibe linfocitos T en la propia piel.
- Patrones asociados
- Liquenoide, psoriasiforme, penfigoide ampolloso y vitíligo se asocian preferentemente a este eje y al de PD-L1.
- Dato mecanístico
- La expresión de PD-1 contribuye al privilegio inmunitario del folículo piloso, lo que explica la inflamación folicular y los cuadros de alopecia con estos fármacos.
Bloqueo de PD-L1
Atezolizumab, avelumab, durvalumab: perfil similar al anti-PD-1- Fármacos
- Atezolizumab, avelumab, durvalumab.
- Perfil cutáneo
- Superponible al del bloqueo de PD-1, con exantema, prurito y patrones liquenoides y psoriasiformes.
- Uso clínico en dermatología
- Avelumab en carcinoma de células de Merkel y cemiplimab (anti-PD-1) en carcinoma epidermoide cutáneo avanzado se indican en comités de tumores cutáneos con participación del dermatólogo, que asume directamente buena parte del manejo de su toxicidad cutánea.
Bloqueo de LAG-3
Nivolumab con relatlimab: tercer punto de control en la práctica- Fármaco
- Combinación de dosis fija de nivolumab y relatlimab, autorizada en la Unión Europea desde septiembre de 2022 para el melanoma avanzado en adultos y adolescentes desde los 12 años con expresión tumoral de PD-L1 menor del 1%.
- Evidencia
- En el ensayo RELATIVITY-047 la combinación mejoró la supervivencia libre de progresión frente a nivolumab (10,1 frente a 4,6 meses).
- Toxicidad
- Los eventos adversos relacionados con el tratamiento de grado 3 o 4 fueron del 18,9% con la combinación frente al 9,7% con nivolumab, sin nuevas señales de seguridad.
- Implicación cutánea
- Añade un eje más de desinhibición inmunitaria: el espectro cutáneo es el de los anti-PD-1, con mayor probabilidad de eventos de grado alto que la monoterapia.
Los patrones frecuentes: tratar la piel y seguir con la inmunoterapia
Exantema maculopapular
El evento cutáneo más frecuente: 3-6 semanas tras la primera dosis- Clínica
- Máculas y pápulas eritematosas tenues que confluyen en placas, con predominio en tronco y superficies extensoras de extremidades; a menudo pruriginoso.
- Cronología
- Alrededor de 3 a 6 semanas desde la primera dosis; más precoz con las combinaciones.
- Manejo
- Grados 1 y 2: corticoide tópico y emolientes, manteniendo la inmunoterapia. Grado 3: corticoide sistémico en pauta descendente y suspensión hasta volver a grado 1 o menos. Grado 4: retirada del fármaco.
- Eje predominante
- Más frecuente con bloqueo de CTLA-4.
- Alarma
- Dolor cutáneo, mucositis, ampollas o signo de Nikolsky obligan a replantear el cuadro como reacción cutánea grave, no como exantema de grado alto.
Prurito
Segundo evento en frecuencia; puede no haber lesión visible- Clínica
- Prurito con o sin erupción cutánea acompañante; la escala CTCAE lo gradúa por extensión, constancia y repercusión en el sueño y el autocuidado.
- Manejo
- Emolientes, antihistamínicos orales y corticoide tópico; se han utilizado análogos del ácido gamma-aminobutírico (gabapentina, pregabalina) en el prurito rebelde.
- Eje predominante
- Más frecuente con bloqueo de CTLA-4.
- Qué descartar
- Antes de asumirlo como toxicidad, revisar xerosis intensa, colestasis y otros fármacos concomitantes.
Erupción liquenoide
Pápulas violáceas en tronco entre la sexta y la duodécima semana- Clínica
- Pápulas y placas eritematovioláceas múltiples y discretas, sobre todo en tórax y espalda; menos frecuentes en extremidades, palmoplantar y mucosa oral.
- Histología
- En una proporción relevante de casos el infiltrado liquenoide afecta al folículo y produce un patrón clínico que recuerda al liquen plano pilar o a la queratosis pilar.
- Manejo
- Habitualmente controlable con corticoide tópico sin alterar la pauta de inmunoterapia; corticoide sistémico y suspensión en casos graves; se han usado fototerapia y acitretina.
- Eje predominante
- Más asociado a anti-PD-1 y anti-PD-L1.
Erupción psoriasiforme
Placas descamativas de aparición precoz, con valor pronóstico- Clínica
- Placas eritematosas bien definidas y descamativas en tronco y extremidades; también formas en gotas, invertidas o palmoplantares.
- Cronología
- Frecuente en las tres primeras semanas, aunque se han descrito casos más tardíos.
- Riesgo y asociaciones
- El antecedente personal y familiar de psoriasis es factor de riesgo de aparición o exacerbación; se ha descrito artritis psoriásica concomitante y asociación con eventos adversos endocrinos.
- Manejo
- Corticoide tópico de potencia alta, análogos de vitamina D3 y UVB de banda estrecha como primera línea; retinoides, apremilast o biológicos si persiste, con cautela y decisión compartida. Grado 3 o superior: suspender hasta grado 0-1.
- Significado
- Se ha observado correlación con respuesta tumoral favorable en pacientes con melanoma.
Vitíligo y despigmentación
Máculas acrómicas simétricas en zonas fotoexpuestas, irreversibles- Clínica
- Máculas de despigmentación que confluyen en placas simétricas amplias en piel fotoexpuesta; puede haber despigmentación del pelo.
- Cronología
- Muy variable: se han descrito casos desde los pocos días hasta más de ocho meses de tratamiento.
- Manejo
- No requiere tratamiento específico: fotoprotección de la piel despigmentada, corticoide tópico potente o inhibidor de la calcineurina si el paciente lo desea, y camuflaje cosmético. No se resuelve al suspender la inmunoterapia.
- Pronóstico
- Se asocia a mayor beneficio antitumoral; en pacientes con melanoma en estadio III-IV tratados con inmunoterapia, la despigmentación se asoció a mejor supervivencia libre de progresión y global.
Efectos sobre el pelo
Placas alopécicas o efluvio telógeno a los 3-6 meses- Clínica
- Lo más frecuente son placas alopécicas de tipo areata; también pérdida difusa compatible con efluvio telógeno.
- Cronología
- Habitualmente entre los 3 y los 6 meses desde la primera dosis.
- Manejo
- Triamcinolona intralesional y corticoide en espuma son las opciones habituales para las placas; descartar otras causas de alopecia (ferropenia, tiroidopatía, otros fármacos).
- Detalle a explicar
- La repoblación puede producirse con poliosis, un cambio de color que conviene anticipar al paciente.
Afectación mucosa
Xerostomía y reacciones liquenoides orales, con mediana de 3 semanas- Clínica
- Estomatitis no específica, inflamación mucosa, enfermedad periodontal y reacciones liquenoides orales; xerostomía y liquenoide son las más frecuentes.
- Manejo
- Corticoide tópico oral y anestésico local; si el dolor impide la ingesta, suspender temporalmente el inhibidor hasta la mejoría.
- Diferencial obligado
- Candidiasis, sobre todo en pacientes que ya reciben corticoides.
- Asociación
- La mucositis se ha relacionado con mayor riesgo de eventos adversos inmunomediados digestivos, incluida la gastroenterocolitis.
Los patrones graves o tardíos: replantear el tratamiento
Penfigoide ampolloso inducido
Pródromo pruriginoso semanas antes de la primera ampolla- Clínica
- Fase prodrómica no ampollosa con prurito intenso, seguida de ampollas tensas localizadas o generalizadas; mucosa oral afectada en una minoría de los casos.
- Cronología
- Media de 12 a 14 semanas desde el inicio, con casos descritos desde las 3 hasta más de 80 semanas.
- Manejo
- Grado 1: corticoide tópico. Grado 2: añadir corticoide sistémico. Grados 3-4: valorar rituximab. Desde el grado 2 debe suspenderse la inmunoterapia hasta alcanzar grado 0-1.
- Ahorradores de corticoide
- Doxiciclina, nicotinamida, metotrexato y omalizumab; el dupilumab se ha incorporado a las opciones para eventos adversos cutáneos por inmunoterapia.
- Curso
- Puede persistir varios meses después de retirar el fármaco, lo que obliga a planificar un tratamiento de mantenimiento y no solo de rescate.
Reacciones adversas cutáneas graves
SJS/NET, DRESS y eritema multiforme: ingreso y retirada definitiva- Clínica
- Puede empezar como un exantema maculopapular banal o debutar ya con ampollas, signo de Nikolsky, ulceración mucosa, fiebre o dolor cutáneo.
- Cronología
- Descritas entre la primera y la vigésima semana, con la mayoría en las cuatro primeras.
- Conducta
- Suspensión inmediata y definitiva de la inmunoterapia e ingreso para tratamiento sistémico y cuidados de soporte protocolizados.
- Pronóstico
- La mortalidad descrita asciende con la extensión del despegamiento, desde alrededor del 10% en el SJS hasta cerca del 50% en la necrólisis epidérmica tóxica.
- Enlace útil
- Aplicar las mismas herramientas que en la toxicodermia grave clásica: SCORTEN, ALDEN y RegiSCAR según el cuadro.
Dermatosis neutrofílicas
Sweet, PEGA y pioderma gangrenoso a las 9-16 semanas- Espectro
- Síndrome de Sweet, pustulosis exantemática aguda generalizada, erupción pustulosa intracórnea, pioderma gangrenoso y lupus ampolloso.
- Cronología
- Alrededor de 9 semanas en los casos de Sweet, PEGA y erupción intracórnea; en torno a 16 semanas en el pioderma gangrenoso y el lupus ampolloso.
- Manejo
- Corticoide sistémico con interrupción de la dosis en el síndrome de Sweet; corticoide tópico o sistémico con o sin ajuste de dosis en PEGA, erupción intracórnea y lupus ampolloso; en el pioderma gangrenoso se han utilizado corticoide tópico, intralesional y sistémico e infliximab.
- Clave diagnóstica
- Morfológicamente son indistinguibles de sus formas idiopáticas, de modo que la clave es la cronología con el fármaco y la biopsia.
Reacciones granulomatosas
Nódulos e induración que anuncian enfermedad sistémica- Clínica
- Nódulos subcutáneos o pápulas y placas induradas; histología granulomatosa de tipo sarcoideo.
- Cronología
- Habitualmente en las 12 primeras semanas de tratamiento.
- Por qué importa
- Muchos pacientes desarrollan después enfermedad granulomatosa sistémica, por lo que el hallazgo cutáneo obliga a estudio de extensión.
- Diferencial crítico
- En un paciente oncológico, una adenopatía o una imagen pulmonar granulomatosa puede confundirse con progresión tumoral; la biopsia evita cambios de tratamiento injustificados.
- Manejo
- Corticoide sistémico.
Lupus eritematoso inducido
Placas anulares papuloescamosas y formas ampollosas, de 4 a 34 semanas- Clínica
- Pápulas y placas eritematosas, placas anulares papuloescamosas, erupciones ampollosas y reactivación de lesiones discoides previas.
- Cronología
- Entre la cuarta y la trigésimo cuarta semana.
- Diagnóstico
- Clínica e histología se solapan con el patrón liquenoide y los anticuerpos antinucleares pueden ser negativos, por lo que se recomienda inmunofluorescencia.
- Manejo
- Corticoide tópico y sistémico e hidroxicloroquina; en algunos casos se reintrodujo la inmunoterapia tras controlar el cuadro con corticoide sistémico.
Graduar, decidir y tratar sin perder la inmunoterapia
Graduación CTCAE del exantema
Superficie corporal y repercusión funcional definen la conducta- Grado 1
- Erupción en menos del 10% de la superficie corporal, con o sin síntomas: tratamiento tópico y continuar la inmunoterapia.
- Grado 2
- Del 10 al 30% de la superficie, o afectación mayor del 30% con síntomas leves, o limitación de actividades instrumentales: tópicos, valorar corticoide oral y vigilancia estrecha.
- Grado 3
- Más del 30% de la superficie con síntomas moderados o graves, o limitación del autocuidado: corticoide sistémico en pauta descendente y suspensión hasta grado 0-1.
- Grado 4
- Reacción que amenaza la vida: retirada definitiva del fármaco y tratamiento hospitalario.
- Versión vigente
- El original usaba CTCAE v5.0; el Instituto Nacional del Cáncer publicó la versión 6.0 en 2025, con mejor caracterización de los eventos por inmunoterapia y una tabla de correspondencia entre versiones.
Graduación de la dermatitis ampollosa
La escala que ordena el manejo del penfigoide inducido- Grado 1
- Ampollas asintomáticas en menos del 10% de la superficie corporal.
- Grado 2
- Del 10 al 30% con eritema o prurito y limitación de actividades instrumentales.
- Grados 3 y 4
- Más del 30% de la superficie, con limitación del autocuidado (grado 3) o alteraciones electrolíticas (grado 4).
- Uso
- Desde el grado 2 procede suspender la inmunoterapia hasta alcanzar grado 0-1 y escalar el tratamiento inmunosupresor o dirigido.
Guías de referencia en Europa
ESMO 2022 y ASCO 2021 como marco de decisión- ESMO
- Guía de práctica clínica para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de las toxicidades de la inmunoterapia, con algoritmos por órgano y por grado.
- ASCO
- Actualización con revisión sistemática de la evidencia publicada entre 2017 y 2021 y recomendaciones por consenso experto, dada la escasez de evidencia de alta calidad.
- Principio común
- Grado 1: continuar con vigilancia estrecha. Grado 2: suspender y reanudar al bajar a grado 1 o menos. Grado 3: suspender e iniciar corticoide a dosis altas con descenso en 4-6 semanas como mínimo. Grado 4: retirada definitiva, con la excepción de las endocrinopatías controladas con sustitución hormonal.
- Por qué importa
- Permite justificar la conducta ante oncología con un marco compartido y evita decisiones ad hoc en la consulta.
Tratamientos dirigidos y ahorradores de corticoide
La tendencia actual: controlar la piel sin inmunosupresión sistémica amplia- Dupilumab
- Incorporado a las recomendaciones de la NCCN para determinados eventos adversos cutáneos por inmunoterapia; en una cohorte multicéntrica de 53 pacientes tratados, el 88,7% presentó resolución completa o parcial y la supervivencia global no difirió de la de los controles.
- Omalizumab y metotrexato
- Opciones descritas en el penfigoide inducido, junto con doxiciclina y nicotinamida, para reducir la exposición a corticoide sistémico.
- Anti-IL-17 y anti-IL-23
- Se emplean en el patrón psoriasiforme refractario, con cautela y decisión compartida con oncología por la incertidumbre sobre el efecto en la respuesta antitumoral.
- Rituximab
- Reservado a penfigoide de grados 3-4.
- Regla práctica
- Agotar el tratamiento tópico intensivo y las opciones dirigidas antes de instaurar corticoterapia sistémica prolongada.
Toxicidad cutánea y respuesta tumoral
Lo que aparece en la piel suele hablar de eficacia- Cohorte poblacional
- En 7.008 pacientes tratados con anti-PD-1 o anti-PD-L1 emparejados con controles, la aparición de cualquier evento adverso cutáneo se asoció a menor mortalidad, con señal significativa para prurito, erupción por fármacos, xerosis, exantemas no específicos, psoriasis y liquen plano o dermatitis liquenoide.
- Vitíligo en melanoma
- Metaanálisis de 137 estudios: incidencia acumulada del 3,4% y asociación con mejor supervivencia libre de progresión y global.
- Psoriasiforme
- Se ha descrito correlación con respuesta tumoral favorable en melanoma.
- Cómo usarlo en consulta
- Sirve para sostener la decisión de tratar la piel y mantener el fármaco, y para reducir la ansiedad del paciente ante la aparición del exantema.
Diferenciales que deciden la conducta
Cuatro contrastes que separan mantener el fármaco de suspenderlo.
Exantema de grado alto frente a reacción cutánea grave incipiente
- A favor de exantema
- Prurito como síntoma dominante, sin dolor cutáneo, mucosas indemnes, sin ampollas ni Nikolsky, buen estado general.
- A favor de reacción grave
- Dolor cutáneo, dos o más mucosas erosionadas, ampollas o despegamiento, fiebre, aparición en las primeras cuatro semanas.
- Qué hacer
- Exantema: tópicos o corticoide sistémico según grado, con suspensión transitoria. Reacción grave: ingreso, retirada definitiva y manejo protocolizado.
- Error frecuente
- Etiquetar como grado 3 y pautar corticoide oral en domicilio un cuadro con dolor cutáneo y mucositis.
Erupción liquenoide frente a lupus eritematoso inducido
- Morfología
- Liquenoide: pápulas violáceas discretas, a menudo en tronco, con posible patrón folicular. Lupus: placas anulares papuloescamosas, formas ampollosas o reactivación de lesiones discoides.
- Histología
- Se solapan de forma importante; el infiltrado de interfase es común a ambos.
- Prueba que decide
- Inmunofluorescencia; los anticuerpos antinucleares pueden ser negativos en el lupus inducido.
- Tratamiento
- Liquenoide: corticoide tópico, fototerapia, acitretina. Lupus: corticoide tópico o sistémico e hidroxicloroquina.
Psoriasiforme de novo frente a brote de psoriasis previa
- Antecedentes
- El antecedente personal o familiar de psoriasis es factor de riesgo tanto de aparición como de exacerbación, así que la anamnesis no siempre discrimina.
- Cronología
- El patrón de novo es típicamente precoz, en las tres primeras semanas.
- Implicación práctica
- La conducta terapéutica es la misma; lo que cambia es la expectativa de curso y la necesidad de coordinar con oncología si se plantea un biológico.
- Vigilancia añadida
- El patrón psoriasiforme se ha asociado a artritis psoriásica concomitante y a mayor riesgo de eventos adversos endocrinos.
Penfigoide inducido frente a penfigoide ampolloso clásico
- Pródromo
- El inducido cursa con una fase pruriginosa no ampollosa que puede prolongarse semanas y confundirse con un prurito sin causa.
- Curso
- El inducido puede persistir meses después de retirar la inmunoterapia, de modo que la suspensión no resuelve el problema.
- Decisión añadida
- En el inducido hay que decidir además sobre el futuro oncológico del paciente: suspensión temporal desde el grado 2 y valoración de reintroducción.
- Terapéutica
- En ambos casos son válidas doxiciclina con nicotinamida, metotrexato, omalizumab, dupilumab y rituximab; en el inducido se prioriza el ahorro de corticoide sistémico por su posible coste oncológico.
Qué haría en consulta
Elaboración editorial propia de DermRX: escenarios orientativos que no sustituyen al juicio clínico ni a la ficha técnica.
Si exantema maculopapular pruriginoso en tronco en la quinta semana de pembrolizumab, sin dolor ni mucositis
Estimo la superficie afectada y gradúo con CTCAE. Si es grado 1 o 2, pauto corticoide tópico potente en cuerpo y de potencia media en cara, emolientes y antihistamínico, y recomiendo mantener la inmunoterapia con revisión en dos semanas. Dejo por escrito los signos que obligarían a consultar antes: dolor cutáneo, ampollas, llagas en la boca o fiebre.
Si prurito intenso de tres semanas sin lesiones en paciente con nivolumab, que ya empieza con ampollas tensas en muslos
Sospecho penfigoide inducido: biopsia perilesional con inmunofluorescencia directa y suero para anticuerpos anti-BP180 y anti-BP230. Gradúo la dermatitis ampollosa y, desde el grado 2, propongo suspender temporalmente la inmunoterapia. Inicio corticoide tópico potente con corticoide sistémico si procede y plantea pronto un ahorrador (doxiciclina con nicotinamida, metotrexato, omalizumab o dupilumab) para no cronificar la corticoterapia.
Si placas descamativas en codos y rodillas en la segunda semana de atezolizumab, en paciente con antecedente familiar de psoriasis
Lo manejo como una erupción psoriasiforme: corticoide tópico de potencia alta con análogo de vitamina D3, emolientes y UVB de banda estrecha si es extenso, manteniendo el atezolizumab. Reservo acitretina o apremilast para lo refractario, y solo consideraría un biológico anti-IL-17 o anti-IL-23 en decisión conjunta con oncología. Exploro articulaciones, porque puede asociarse artritis psoriásica.
Si máculas acrómicas simétricas en cara y antebrazos en paciente con melanoma en tratamiento con nivolumab
No indico tratamiento activo: explico que es un fenómeno de tipo vitíligo, que no revierte al suspender el fármaco y que su aparición se asocia a mejor respuesta antitumoral. Insisto en fotoprotección estricta de la piel despigmentada y ofrezco camuflaje cosmético si le afecta. En ningún caso propongo suspender la inmunoterapia por este motivo.
Si exantema doloroso con erosiones orales y despegamiento incipiente en la tercera semana de ipilimumab con nivolumab
Lo trato como reacción cutánea grave: suspensión inmediata y definitiva de la inmunoterapia, ingreso, cálculo de SCORTEN y valoración multidisciplinar con cuidados intensivos u unidad de quemados, oftalmología y nutrición. No demoro la decisión esperando confirmación histológica y comunico al oncólogo que la retirada es definitiva, no una pausa.
Si paciente en el que oncología pregunta si puede reintroducir el anti-PD-1 tras un exantema de grado 3 resuelto
Reviso que el cuadro esté en grado 0-1 y que no haya sido una reacción adversa cutánea grave, un penfigoide extenso ni un evento de grado 4, casos en los que la retirada es definitiva. Si procede reintroducir, propongo hacerlo con profilaxis tópica, cita dermatológica precoz y plan escrito de escalada, y recuerdo que conviene minimizar la dosis y la duración del corticoide sistémico por su posible impacto en la eficacia.
Perlas de examen y de consulta
◆Pregunta siempre por la dosis y la fecha de la primera infusión
Casi todos los patrones se identifican por su latencia respecto a la primera dosis, y las combinaciones adelantan y agravan la toxicidad cutánea.
◆La piel es el primer órgano en avisar
Los eventos cutáneos son los más frecuentes y de los más precoces, lo que convierte la consulta de dermatología en la puerta de entrada de la toxicidad inmunomediada.
◆Un prurito sin lesiones puede ser un penfigoide
La fase prodrómica no ampollosa puede durar semanas: en un paciente con anti-PD-1 y prurito persistente conviene serología de penfigoide antes de que aparezca la primera ampolla.
◆El folículo piloso pierde su privilegio inmunitario
PD-1 contribuye a proteger al folículo de la respuesta inmunitaria, lo que explica tanto la inflamación folicular del liquenoide como los cuadros de alopecia.
◆La poliosis es una buena noticia mal explicada
La repoblación tras una placa alopécica puede ser con pelo blanco; avisarlo evita que el paciente lo interprete como un empeoramiento.
◆Descarta candidiasis antes de subir el corticoide oral
En un paciente con estomatitis que ya recibe corticoides, la candidiasis es el diferencial obligado y se trata de otro modo.
◆Una reacción granulomatosa cutánea obliga a mirar más allá de la piel
Muchos de estos pacientes desarrollan enfermedad granulomatosa sistémica, y una adenopatía sarcoidea puede confundirse con progresión tumoral.
◆Menos corticoide sistémico, más tratamiento dirigido
El objetivo no es solo controlar el cuadro cutáneo, sino hacerlo con la menor inmunosupresión sistémica posible para no comprometer el beneficio oncológico.
◆El exantema no es un fracaso del tratamiento
La aparición de toxicidad cutánea se asocia a mejor supervivencia en cohortes amplias de pacientes tratados con anti-PD-1 y anti-PD-L1.
◆Informa por escrito al oncólogo en términos de grado y de conducta
Grado CTCAE, tratamiento pautado, si procede mantener, pausar o retirar, y fecha de revisión: eso es lo que permite decidir sobre la siguiente infusión.
Actualización DermRX
Qué ha cambiado entre el número original (Dermatology World: Directions in Residency, otoño de 2021) y septiembre de 2026, con su fuente.
Actualización DermRXHay marco de guía europeo y americano donde el original solo daba conducta por grados
La tabla de 2021 indicaba qué hacer en cada grado sin referirse a ninguna guía. Desde entonces, la guía de práctica clínica de ESMO de 2022 y la actualización de ASCO de 2021 ordenan el manejo de las toxicidades inmunomediadas por órgano y grado: continuar con vigilancia en el grado 1, suspender y reanudar al descender a grado 1 o menos en el grado 2, corticoide a dosis altas con descenso mínimo de 4-6 semanas en el grado 3 y retirada definitiva en el grado 4, con la excepción de las endocrinopatías controladas con sustitución hormonal. La actualización de ASCO revisó sistemáticamente la evidencia de 2017 a 2021 y reconoce que gran parte de las recomendaciones se basa en consenso experto.
Fuente: Haanen J, et al. Ann Oncol. 2022;33(12):1217-38. PMID: 36270461; Schneider BJ, et al. J Clin Oncol. 2021;39(36):4073-126. PMID: 34724392Actualización DermRXEl dupilumab se ha consolidado como opción para los eventos cutáneos refractarios
El original solo lo citaba de pasada entre las alternativas no esteroideas del penfigoide. Hoy figura en las recomendaciones de la NCCN para determinados eventos adversos cutáneos por inmunoterapia, y un estudio multiinstitucional retrospectivo con 53 pacientes tratados frente a dos grupos control emparejados mostró resolución completa o parcial en el 88,7% de los casos, sin diferencias en supervivencia global respecto a los controles. En el mismo trabajo, el uso de corticoides sistémicos en los dos años posteriores al inicio de la inmunoterapia se asoció a peor supervivencia, lo que refuerza la estrategia de inmunomodulación dirigida.
Fuente: Khattab S, et al. J Immunother Cancer. 2025;13(5):e010638. PMID: 40355282Actualización DermRXEl penfigoide inducido tiene ahora base molecular para el bloqueo de IL-4 e IL-13
El original planteaba el rituximab para los grados 3-4 y mencionaba doxiciclina, nicotinamida, metotrexato y omalizumab como opciones no esteroideas. Un estudio multicéntrico retrospectivo de expresión génica comparó biopsias de penfigoide inducido por inmunoterapia (19 casos), penfigoide ampolloso clásico (17) y piel sana (24), y encontró sobreexpresión de genes asociados a IL-4 e IL-13 en ambas formas, lo que aporta base biológica al uso de inhibidores de esta vía en el penfigoide inducido resistente a corticoides.
Fuente: Arnold L, et al. Cancers (Basel). 2025;17(11):1845. PMID: 40507326Actualización DermRXUn tercer punto de control en la práctica clínica: LAG-3
El original solo recogía CTLA-4, PD-1 y PD-L1. La combinación de dosis fija de nivolumab y relatlimab, anticuerpo anti-LAG-3, está autorizada en la Unión Europea desde el 15 de septiembre de 2022 para el melanoma avanzado en adultos y adolescentes a partir de 12 años con expresión tumoral de PD-L1 menor del 1%. En el ensayo RELATIVITY-047 mejoró la supervivencia libre de progresión frente a nivolumab (10,1 frente a 4,6 meses), con eventos adversos relacionados de grado 3-4 en el 18,9% frente al 9,7% y sin nuevas señales de seguridad. En la práctica supone un eje más de desinhibición y una probabilidad mayor de toxicidad de grado alto que la monoterapia.
Fuente: Tawbi HA, et al. N Engl J Med. 2022;386(1):24-34. PMID: 34986285; EPAR de Opdualag (nivolumab/relatlimab), EMA, autorización de 15 de septiembre de 2022Actualización DermRXLa toxicidad cutánea como marcador de respuesta: ya no es solo el vitíligo
El original afirmaba la asociación del vitíligo con mayor beneficio antitumoral y la del patrón psoriasiforme con respuesta favorable en melanoma. El metaanálisis de 137 estudios con 5.737 pacientes cuantificó el fenómeno para el vitíligo (incidencia acumulada del 3,4% y mejor supervivencia libre de progresión y global). Y un estudio poblacional con 7.008 pacientes tratados con anti-PD-1 o anti-PD-L1, emparejados con igual número de controles, mostró que la aparición de cualquier evento adverso cutáneo se asoció a menor mortalidad, con señal significativa para prurito, erupción por fármacos, xerosis, exantemas no específicos, psoriasis y dermatitis liquenoide.
Fuente: Teulings HE, et al. J Clin Oncol. 2015;33(7):773-81. PMID: 25605840; Tang K, et al. JAMA Dermatol. 2022;158(2):189-93. PMID: 35019948Actualización DermRXLos corticoides sistémicos a dosis altas pueden tener coste oncológico
Este matiz no aparecía en el original, que pautaba corticoide sistémico desde el grado 3 sin más consideraciones. En una cohorte de 98 pacientes con melanoma e hipofisitis por ipilimumab, quienes recibieron dosis altas de glucocorticoides tuvieron peor supervivencia global y menor tiempo hasta el fracaso terapéutico que los tratados con dosis bajas, con resultados radiológicos, endocrinológicos y sintomáticos equivalentes. Es un estudio retrospectivo y de otro órgano, pero ha cambiado la práctica: minimizar dosis y duración y priorizar tópicos e inmunomoduladores dirigidos.
Fuente: Faje AT, et al. Cancer. 2018;124(18):3706-14. PMID: 29975414Actualización DermRXLa escala de graduación ha cambiado de versión
El original se apoyaba en la versión 5.0 de los criterios terminológicos comunes para eventos adversos. El Instituto Nacional del Cáncer publicó la versión 6.0 en 2025, con mejoras orientadas a graduar eventos en pacientes con valores basales de laboratorio alterados, a caracterizar mejor los eventos asociados a inmunoterapia y a reordenar los eventos cardíacos, además de una herramienta de correspondencia entre las versiones 5.0 y 6.0. Conviene indicar en el informe qué versión se ha usado mientras convivan ambas.
Fuente: Common Terminology Criteria for Adverse Events v6.0, División de Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer, National Cancer Institute, 2025Conectar con DermRX
Referencias
Lectura de referencia
Taylor Gray, DO, and Lisa Fronek, DO. Dermatologic adverse events from immune checkpoint inhibitors. Boards’ Fodder. Dermatology World: Directions in Residency, otoño de 2021. American Academy of Dermatology.
Fuentes consultadas para contrastar y actualizar
- Geisler AN, Phillips GS, Barrios DM, et al. Immune checkpoint inhibitor-related dermatologic adverse events. J Am Acad Dermatol. 2020;83(5):1255-68. PMID: 32454097
- Haanen J, Obeid M, Spain L, et al. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2022;33(12):1217-38. PMID: 36270461
- Schneider BJ, Naidoo J, Santomasso BD, et al. Management of immune-related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitor therapy: ASCO guideline update. J Clin Oncol. 2021;39(36):4073-126. PMID: 34724392
- Tawbi HA, Schadendorf D, Lipson EJ, et al. Relatlimab and nivolumab versus nivolumab in untreated advanced melanoma. N Engl J Med. 2022;386(1):24-34. PMID: 34986285
- Tang K, Seo J, Tiu BC, et al. Association of cutaneous immune-related adverse events with increased survival in patients treated with anti-programmed cell death 1 and anti-programmed cell death ligand 1 therapy. JAMA Dermatol. 2022;158(2):189-93. PMID: 35019948
- Teulings HE, Limpens J, Jansen SN, et al. Vitiligo-like depigmentation in patients with stage III-IV melanoma receiving immunotherapy and its association with survival: a systematic review and meta-analysis. J Clin Oncol. 2015;33(7):773-81. PMID: 25605840
- Khattab S, Wan G, Xu S, et al. Long-term mortality outcomes among immunotherapy recipients treated with dupilumab for the management of cutaneous immune-related adverse events. J Immunother Cancer. 2025;13(5):e010638. PMID: 40355282
- Arnold L, Morak M, Kramer N, et al. Interleukin-4 and -13 gene expression profiles in immune-related bullous pemphigoid indicate efficacy of IL-4/IL-13 inhibitors. Cancers (Basel). 2025;17(11):1845. PMID: 40507326
- Faje AT, Lawrence D, Flaherty K, et al. High-dose glucocorticoids for the treatment of ipilimumab-induced hypophysitis is associated with reduced survival in patients with melanoma. Cancer. 2018;124(18):3706-14. PMID: 29975414