Alcaptonuria, fenilcetonuria, homocistinuria, Hartnup y déficit de biotinidasa: la pista cutánea de cinco errores congénitos tratables
Sobre las fichas «Alkaptonuria», «Multiple Carboxylase Deficiency», «Phenylketonuria», «Homocystinuria» y «Hartnup Disease» (capítulo 8, Disorders With Photosensitivity; capítulo 11, Disorders of Metabolism) · Joel L. Spitz, 2004
Cinco errores congénitos del metabolismo se dejan ver en la piel: el cartílago azulado de la alcaptonuria, el pelo más claro que el de la familia en la fenilcetonuria, el rubor malar y la livedo de la homocistinuria, la erupción fotosensible de la enfermedad de Hartnup y la dermatitis periorificial con alopecia del déficit de biotinidasa. Todos tienen tratamiento y tres se criban al nacer. Esta lectura explica qué signo debe hacer pensar en cada uno, qué pedir para confirmarlo y qué ha cambiado desde 2004.
Obra de referencia: Joel L. Spitz, Genodermatoses: A Clinical Guide to Genetic Skin Disorders, 2.ª ed. (Lippincott Williams & Wilkins, 2004). Síntesis editorial DermRX actualizada a octubre de 2026 · Revisión clínica individual pendiente · 13 min de lectura.
En 20 segundos
- La alcaptonuria (HGD) tiñe de azul grisáceo el cartílago de las orejas y la esclerótica a partir de la cuarta década, cuando empieza el daño de la columna y unos veinte años antes de las primeras prótesis articulares; la nitisinona está autorizada en la Unión Europea para adultos desde 2020.
- La fenilcetonuria (PAH) se criba al nacer: la piel y el pelo más claros que los de la familia, el eccema y las placas esclerodermiformes solo se ven en quien no fue tratado o abandonó la dieta.
- La homocistinuria clásica (CBS) reúne hábito marfanoide, luxación del cristalino, rubor malar, livedo, pelo claro y frágil y trombosis; el objetivo es una homocisteína total inferior a 100 µmol/L.
- La enfermedad de Hartnup (SLC6A19) es una pelagra de causa genética: erupción fotosensible, ataxia intermitente y aminoaciduria neutra, con buena respuesta a la nicotinamida.
- El déficit múltiple de carboxilasas (biotinidasa, BTD; holocarboxilasa sintetasa, HLCS) produce dermatitis periorificial, alopecia, convulsiones y acidosis; la biotina oral lo revierte y el déficit de biotinidasa forma parte del cribado neonatal español.
- Ante una dermatitis periorificial y acral del lactante que no cede: zinc, biotinidasa, aminoácidos, ácidos orgánicos y prueba del sudor.
Claves de la lectura
Cinco bloqueos metabólicos que se leen en la piel
Los cinco cuadros son autosómicos recesivos y cada uno deja una huella distinta. En la alcaptonuria se acumula ácido homogentísico, que se polimeriza en un pigmento ocre sobre el colágeno. En la fenilcetonuria y en la homocistinuria falta melanina porque el exceso de fenilalanina o de homocisteína frena a la tirosinasa. En la enfermedad de Hartnup se pierde triptófano y, con él, la niacina. En el déficit de biotinidasa o de holocarboxilasa sintetasa fallan las carboxilasas que dependen de la biotina. Todos tienen tratamiento, y tres se criban al nacer en España.
Ocronosis: el pigmento se ve mucho antes de la primera prótesis
La orina que se oscurece al aire o con un álcali es el único signo de la infancia y casi nunca se consulta. A partir de la cuarta década aparecen las máculas azul grisáceas en el cartílago de las orejas, el pigmento pardo de la esclerótica junto a la inserción de los músculos rectos, el cerumen oscuro y el sudor que tiñe la ropa. Después llega lo que incapacita: en una serie de 58 pacientes, la primera prótesis articular se colocó a una media de 55 años y la afectación valvular apareció a los 54. El diagnóstico es sencillo, ácido homogentísico en orina.
Nitisinona: frena la ocronosis y sube la tirosina
La nitisinona inhibe la enzima que produce el ácido homogentísico. En el ensayo SONIA 2, con 138 adultos, 10 mg diarios redujeron su excreción urinaria un 99,7 % al año; a los cuatro años la puntuación clínica de gravedad había progresado menos y la ocronosis había disminuido. Está autorizada en la Unión Europea para adultos con alcaptonuria desde 2020. El precio es una hipertirosinemia constante, que puede producir queratopatía con fotofobia y dolor ocular y, por analogía con la tirosinemia tipo II, una queratodermia palmoplantar dolorosa: ambas obligan a medir la tirosina y a ajustar las proteínas de la dieta.
Fenilcetonuria: la piel refleja el control metabólico
Con cribado neonatal y dieta precoz, la piel del paciente con fenilcetonuria es normal. Los signos clásicos (piel, pelo e iris más claros que los de sus familiares, eccema, fotosensibilidad, olor a moho y placas esclerodermiformes en muslos, nalgas y tronco en los primeros años) quedan para quien nació sin cribado o dejó el tratamiento, y mejoran al restringir la fenilalanina. En adultos, una base de datos con 3.691 pacientes encontró más eccema, alopecia y urticaria que en los controles. El exceso de celo también se ve: una dieta sin fenilalanina suficiente produce una dermatitis erosiva periorificial.
Tres fármacos acompañan hoy a la dieta
La dieta restringida en fenilalanina, de por vida, sigue siendo la base. La sapropterina, forma sintética del cofactor de la enzima, sirve a los pacientes con actividad residual que responden a una prueba terapéutica. La sepiapterina, su precursor oral, se autorizó en la Unión Europea en junio de 2025 para todas las edades: en el ensayo APHENITY respondió el 73 % de los participantes y la fenilalanina bajó un 63 % con el fármaco, sin cambios con placebo. La pegvaliasa, enzima bacteriana pegilada de inyección diaria, se reserva a mayores de 16 años mal controlados y exige conocer sus reacciones cutáneas y de hipersensibilidad.
Homocistinuria: hábito marfanoide con livedo, rubor y trombosis
El déficit de cistationina beta-sintasa tiene dos caras. Los pacientes graves, que no responden a la piridoxina, debutan en la infancia con luxación del cristalino, dificultades de aprendizaje y un esqueleto marfanoide; los leves llegan a la edad adulta y se descubren por una trombosis. La piel suma pistas: rubor malar, livedo reticular en las piernas, piel fina y pelo claro, ralo y quebradizo, que se oscurece con el tratamiento. En la serie histórica de 629 pacientes, a los 15 años había sufrido un evento tromboembólico el 27 % de los no respondedores sin tratar. La prueba es una homocisteína total en plasma.
Hartnup: una pelagra de causa genética
El transportador B0AT1, codificado por SLC6A19, absorbe los aminoácidos neutros en el intestino y los reabsorbe en el riñón. Sin él se pierde triptófano y falta niacina. La mayoría de las personas con dos variantes nunca tiene síntomas; los brotes aparecen con una dieta pobre, el sol, la fiebre o una diarrea, como eritema descamativo y a veces ampolloso en la cara, el cuello y el dorso de las manos, con ataxia cerebelosa intermitente y labilidad emocional. El diagnóstico es bioquímico (aminoaciduria neutra) y el tratamiento combina nicotinamida, dieta rica en proteínas y fotoprotección.
Dermatitis periorificial, alopecia y convulsiones: pensar en biotina
En el déficit de biotinidasa la vitamina no se recicla y el niño, normal al nacer, enferma entre las primeras semanas y los primeros años. Una revisión de 1.113 casos encontró afectación neurológica en el 67 %, cutánea en el 54 %, ocular en el 34 % y auditiva en el 27 %; la biotina estabilizó o mejoró al 89 %, pero la atrofia óptica y la hipoacusia ya instauradas no revierten. La dermatitis es eccematosa o seborreica, periorificial, a menudo sobreinfectada por Candida, con alopecia que alcanza cejas y pestañas. El déficit de holocarboxilasa sintetasa da el mismo cuadro en el periodo neonatal, con acidosis grave.
Enfermedad por enfermedad: piel, confirmación y tratamiento
Primero los cinco errores congénitos, con las dos formas del déficit de carboxilasas; después la dermatitis periorificial del lactante como problema de consulta y, por último, el tratamiento.
Los errores congénitos de la lectura
Alcaptonuria
HGD (3q13.33) · autosómica recesiva- Nombre en la obra
- El gen figuraba como HGO y «ocronosis» como sinónimo. Hoy ocronosis designa el depósito de pigmento, no la enfermedad.
- Frecuencia
- Entre 1 por 250.000 y 1 por millón de nacimientos, con focos de mayor frecuencia en Eslovaquia y en la República Dominicana.
- Piel y mucosas
- Máculas azul grisáceas en el cartílago auricular, pigmento escleral, punta nasal y tendones del dorso de las manos, pápulas oscuras en los bordes de los dedos, cerumen negro y sudor pardo en axilas e ingles.
- Fuera de la piel
- Espondiloartropatía con calcificación de los discos, artropatía de cadera, rodilla y hombro, roturas tendinosas, estenosis aórtica y litiasis renal y prostática.
- Diagnóstico
- Ácido homogentísico en orina, cuantificado en una muestra de 24 horas; estudio de HGD para el consejo genético.
- Pronóstico
- Esperanza de vida conservada, con discapacidad creciente a partir de los 40 años.
Fenilcetonuria
PAH (12q23.2) · autosómica recesiva- Frecuencia
- Alrededor de 1 de cada 10.000 recién nacidos en Europa. Forma parte del cribado neonatal en toda España.
- Piel y pelo
- Sin tratar: hipopigmentación de piel, pelo e iris, eccema, fotosensibilidad, placas esclerodermiformes en muslos, nalgas y tronco y olor a moho de la orina y el sudor. Con tratamiento precoz: normales.
- Fuera de la piel
- Sin tratar: discapacidad intelectual, epilepsia, microcefalia y trastornos de conducta. En el adulto que abandona la dieta: síntomas de ánimo, atención y función ejecutiva.
- Diagnóstico
- Fenilalanina elevada en la prueba del talón, confirmada en plasma; estudio de pterinas para excluir los defectos del cofactor y genotipo de PAH.
- Fenilcetonuria materna
- La fenilalanina alta durante el embarazo daña al feto (microcefalia, cardiopatía congénita): el control estricto debe empezar antes de la concepción.
Homocistinuria clásica
CBS (21q22.3) · autosómica recesiva- Formas
- Respondedora a piridoxina, más leve y a menudo diagnosticada en el adulto por una trombosis, y no respondedora, de inicio infantil.
- Piel y pelo
- Rubor malar, livedo reticular, piel fina y clara, pelo rubio, ralo y frágil; úlceras de pierna y trombosis venosa.
- Fuera de la piel
- Luxación del cristalino hacia abajo, miopía intensa, hábito marfanoide con osteoporosis y escoliosis, discapacidad intelectual variable, trastornos psiquiátricos y tromboembolia arterial y venosa.
- Diagnóstico
- Homocisteína total plasmática muy elevada con metionina alta; estudio de CBS. El cribado neonatal la detecta por la metionina.
- Pronóstico
- En la serie histórica, a los 30 años había fallecido el 23 % de los no respondedores sin tratar. Con control metabólico desde el periodo neonatal, las complicaciones se evitan casi por completo.
Enfermedad de Hartnup
SLC6A19 (5p15.33) · autosómica recesiva- Mecanismo
- Fallo del transporte de aminoácidos neutros en el borde en cepillo del intestino y del túbulo proximal; la falta de triptófano limita la síntesis de niacina.
- Inicio
- Infancia, en brotes. Muchos casos son asintomáticos de por vida y los síntomas se atenúan con la edad.
- Piel
- Eritema y descamación en zonas fotoexpuestas (cara, cuello, dorso de manos y antebrazos), a veces con vesículas o ampollas, que dejan hiperpigmentación.
- Fuera de la piel
- Ataxia cerebelosa intermitente, temblor, cefalea, labilidad emocional y, en casos aislados, psicosis o paraparesia espástica.
- Diagnóstico
- Aminoácidos en orina: aminoaciduria neutra, con prolina y glicina normales, que la distingue de una aminoaciduria generalizada; estudio de SLC6A19.
Déficit de biotinidasa
BTD (3p25.1) · autosómica recesiva- Nombre en la obra
- Una de las dos causas de la ficha «déficit múltiple de carboxilasas»; en la nomenclatura clásica, la forma de inicio tardío.
- Grados
- Profundo, con menos del 10 % de la actividad media normal, y parcial, entre el 10 y el 30 %, que da síntomas sobre todo en situaciones de estrés metabólico.
- Inicio
- Entre las primeras semanas y los 2 años en la mayoría; hay formas juveniles y del adulto con mielopatía y neuropatía óptica.
- Piel y pelo
- Dermatitis eccematosa o seborreica periorificial y de pliegues, candidiasis, alopecia de cuero cabelludo, cejas y pestañas y conjuntivitis.
- Fuera de la piel
- Hipotonía, convulsiones, ataxia, retraso del desarrollo, estridor y apneas, hipoacusia neurosensorial y atrofia óptica; acidosis láctica y aciduria orgánica, que al inicio pueden faltar.
- Diagnóstico
- Actividad de biotinidasa en sangre seca o en suero; estudio de BTD para distinguir las formas parciales de los portadores.
Déficit de holocarboxilasa sintetasa
HLCS (21q22.13) · autosómica recesiva- Nombre en la obra
- La otra causa de la misma ficha; en la nomenclatura clásica, la forma neonatal.
- Inicio
- Primeros días o semanas en las formas graves; las variantes con actividad residual pueden presentarse más tarde.
- Piel
- Erupción eritematosa descamativa generalizada o periorificial, a veces ictiosiforme o con membrana colodión, y alopecia.
- Fuera de la piel
- Rechazo del alimento, vómitos, taquipnea, letargia, convulsiones, cetoacidosis e hiperamoniemia.
- Diagnóstico
- Ácidos orgánicos en orina y acilcarnitinas alterados con biotinidasa normal; confirmación por estudio de HLCS.
- Respuesta
- La mayoría responde a la biotina; algunas variantes solo de forma parcial y con dosis muy altas.
La dermatitis periorificial y acral del lactante
Déficit de zinc
Zinc y fosfatasa alcalina- Pistas
- Inicio al destete o en un prematuro con lactancia materna exclusiva; diarrea e irritabilidad; placas erosivas bien delimitadas en torno a la boca, el ano y los dedos.
- Prueba
- Zinc plasmático y fosfatasa alcalina bajos; respuesta en días al suplemento.
Déficit de biotina
Biotinidasa y ácidos orgánicos- Pistas
- Hipotonía, convulsiones, estridor y pérdida de cejas. Como causas adquiridas, nutrición parenteral sin biotina o consumo prolongado de clara de huevo cruda.
- Prueba
- Actividad de biotinidasa, ácidos orgánicos en orina, gasometría, lactato y amonio.
Acrodermatitis dismetabólica
Aminoácidos plasmáticos- Pistas
- Niño con una enfermedad metabólica conocida y dieta restringida en proteínas: enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce, acidemias orgánicas, fenilcetonuria o defectos del ciclo de la urea.
- Prueba
- Zinc normal y aminoácidos plasmáticos bajos, sobre todo isoleucina o fenilalanina; se resuelve al ajustar la dieta.
Fibrosis quística y malnutrición proteica
Albúmina, ácidos grasos y prueba del sudor- Pistas
- Lactante con fallo de medro, edemas, anemia e hipoalbuminemia; dermatitis extensa que se toma por un eccema atópico grave.
- Prueba
- Albúmina, zinc, ácidos grasos esenciales y prueba del sudor, que puede dar un falso negativo mientras hay edemas.
Tratamiento
Alcaptonuria
Nitisinona, 10 mg al día en adultos- Efecto
- Reduce casi por completo el ácido homogentísico, detiene la ocronosis y enlentece la progresión clínica.
- Vigilancia
- Tirosina plasmática y exploración oftalmológica; dieta con proteínas controladas si aparece queratopatía. La indicación europea se limita a adultos.
- Soporte
- Fisioterapia, analgesia y prótesis articulares o valvulares cuando se precisan. La vitamina C y la dieta que recogía la obra carecen de eficacia demostrada sobre la evolución.
Fenilcetonuria
Dieta de por vida y tres fármacos- Dieta
- Restricción de fenilalanina con sustitutos proteicos. La guía europea de 2017, revisada en 2025, fijó el objetivo por debajo de 360 µmol/L hasta los 12 años y en el embarazo, y de 600 µmol/L después.
- Sapropterina y sepiapterina
- Orales, para pacientes que responden a una prueba terapéutica; permiten ampliar las proteínas naturales de la dieta.
- Pegvaliasa
- Subcutánea diaria, desde los 16 años y con fenilalanina superior a 600 µmol/L pese al tratamiento previo. Reacciones en el punto de inyección, artralgias, exantemas, urticaria y episodios de hipersensibilidad sistémica aguda, sobre todo en los seis primeros meses.
Homocistinuria clásica
Piridoxina, dieta y betaína- Primer paso
- Prueba de respuesta a la piridoxina; los respondedores suelen mantener la homocisteína por debajo de 50 µmol/L.
- No respondedores
- Dieta baja en metionina con mezcla de aminoácidos y betaína, con ácido fólico y vitamina B12; objetivo de homocisteína total inferior a 100 µmol/L.
- Situaciones de riesgo
- Cirugía, inmovilización, embarazo y puerperio requieren profilaxis antitrombótica; conviene evitar los estrógenos.
- En investigación
- Pegtibatinasa, una enzima pegilada subcutánea que redujo la homocisteína en un ensayo de fase 1/2; sin autorización.
Hartnup y déficits de carboxilasas
Vitaminas a dosis farmacológicas- Hartnup
- Nicotinamida oral, de 50 a 300 mg al día, dieta rica en proteínas y fotoprotección; la erupción mejora en días o semanas.
- Déficit de biotinidasa
- Biotina oral, de 5 a 10 mg al día, de por vida; también se trata la forma parcial.
- Déficit de holocarboxilasa sintetasa
- Biotina, de 10 a 30 mg al día o más, ajustada a la respuesta bioquímica.
- Piel
- La dermatitis y la alopecia remiten en pocas semanas sin tratamiento tópico específico; conviene tratar la sobreinfección por Candida.
Contrastes que orientan la prueba adecuada
Cinco comparaciones para no confundir un error congénito tratable con el cuadro común al que se parece.
Ocronosis de la alcaptonuria frente a ocronosis exógena
- Causa
- Endógena: déficit enzimático hereditario. Exógena: aplicación prolongada de hidroquinona y, con menor frecuencia, de fenol o resorcinol, o toma de antipalúdicos.
- Distribución
- Endógena: cartílago auricular, esclerótica, axilas y manos. Exógena: máculas azul negruzcas reticuladas en las zonas tratadas, sobre todo malares.
- Quién
- En la exógena predominan las mujeres de mediana edad con fototipos V y VI que han usado concentraciones superiores al 4 % durante años.
- Histología
- Superponible: fibras ocres en forma de plátano en la dermis papilar.
- Conducta
- Orina, escleróticas y articulaciones normales excluyen la alcaptonuria; en la exógena, retirar el despigmentante.
Homocistinuria frente a síndrome de Marfan
- Herencia
- Autosómica recesiva frente a dominante; en el Marfan suele haber un progenitor afecto.
- Cristalino
- Se luxa hacia abajo en la homocistinuria y hacia arriba en el Marfan.
- Articulaciones
- Tendencia a la rigidez frente a hiperlaxitud.
- Piel y pelo
- Rubor malar, livedo y pelo claro y frágil frente a estrías de distensión.
- Riesgo vital
- Trombosis frente a dilatación y disección de la aorta.
- Prueba
- Homocisteína total plasmática en todo fenotipo marfanoide con discapacidad intelectual, trombosis o cristalino luxado.
Enfermedad de Hartnup frente a otras fotosensibilidades de la infancia
- Pelagra carencial
- La misma erupción, con diarrea y deterioro cognitivo, en un contexto de malnutrición, alcoholismo o fármacos como la isoniazida; sin aminoaciduria.
- Lupus eritematoso
- Eritema malar sin descamación pelagroide; autoanticuerpos.
- Protoporfiria eritropoyética
- Dolor quemante inmediato con poca lesión visible; protoporfirina eritrocitaria elevada.
- Defectos de reparación del ADN
- Fotosensibilidad con lentigos, poiquilodermia, talla baja o microcefalia desde los primeros años.
- Conducta
- Aminoácidos en orina ante una fotosensibilidad con ataxia o con brotes ligados a infecciones y mala alimentación.
Déficit de biotinidasa frente a acrodermatitis enteropática
- Edad
- Ambos tras unas semanas o meses de vida; la acrodermatitis, de forma característica al destete.
- Piel
- Biotinidasa: dermatitis eccematosa o seborreica periorificial. Zinc: placas erosivas y costrosas bien delimitadas, con afectación acral y paroniquia.
- Acompañantes
- Biotinidasa: hipotonía, convulsiones, estridor, hipoacusia. Zinc: diarrea e irritabilidad.
- Laboratorio
- Acidosis láctica, aciduria orgánica y biotinidasa baja frente a zinc y fosfatasa alcalina bajos.
- Respuesta
- En días con biotina o con zinc, respectivamente; ninguna prueba terapéutica sustituye a la toma previa de muestras.
Fenilcetonuria sin tratar frente a albinismo oculocutáneo
- Qué comparten
- Piel, pelo e iris claros desde la primera infancia.
- Qué las separa
- En la fenilcetonuria no hay nistagmo ni hipoplasia foveal, la dilución del pigmento es relativa a la familia y se acompaña de retraso del desarrollo, eccema y olor característico.
- Evolución
- El pelo se oscurece al controlar la fenilalanina; en el albinismo el pigmento no depende de la dieta.
- Conducta
- Fenilalanina plasmática en todo niño hipopigmentado con retraso que no haya pasado un cribado neonatal fiable.
Qué haría en consulta
Elaboración editorial propia de DermRX: escenarios construidos al integrar la lectura con guías, consensos y fichas técnicas vigentes. No sustituyen al juicio clínico ni a la valoración en una unidad de referencia.
Si un hombre de 47 años consulta por unas manchas azuladas en ambas orejas y cuenta, sin darle importancia, que lleva años con dolor lumbar y rigidez
Miraría las escleróticas, las axilas y las manos y preguntaría por el color de la orina y del cerumen. Pediría ácido homogentísico en orina y, si se confirmara la alcaptonuria, lo derivaría a la unidad de enfermedades metabólicas para valorar nitisinona, con ecocardiograma y estudio de columna.
Si una mujer de fototipo V presenta máculas negruzcas en ambos pómulos que han empeorado tras años de una crema despigmentante comprada por internet
Sospecharía una ocronosis exógena. Retiraría el producto, confirmaría con dermatoscopia y, si hubiera dudas, con biopsia, y no pediría estudio metabólico si la orina, las escleróticas y las orejas son normales. Le explicaría que la mejoría es lenta e incompleta.
Si un lactante de 4 meses, nacido en un país sin cribado ampliado, tiene dermatitis erosiva en torno a la boca y el ano, ha perdido las cejas y está hipotónico
Lo trataría como una urgencia metabólica. Antes de administrar nada extraería zinc, fosfatasa alcalina, actividad de biotinidasa, gasometría, lactato y amonio, y recogería orina para ácidos orgánicos; después iniciaría biotina oral y zinc de forma empírica y avisaría a pediatría.
Si una niña de 6 años recién llegada a España tiene el pelo y la piel mucho más claros que sus padres, eccema persistente y un retraso evidente
Pediría fenilalanina plasmática sin esperar a otras pruebas y, mientras tanto, trataría el eccema de forma convencional. No asumiría que el cribado neonatal se hizo ni que fue fiable.
Si un adulto con fenilcetonuria que empezó pegvaliasa hace seis semanas consulta por habones y placas eritematosas en los puntos de inyección
Le explicaría que son reacciones frecuentes en los primeros meses, pautaría un antihistamínico, revisaría la rotación de los puntos de inyección y comprobaría que conoce los signos de una reacción sistémica y dispone del autoinyector de adrenalina. Informaría a su unidad de metabolismo antes de cualquier cambio de dosis.
Si una adolescente alta y delgada, con miopía intensa y dificultades escolares, consulta por una livedo persistente en las piernas y unas mejillas siempre rojas
Pediría una homocisteína total plasmática antes de cualquier estudio de conectivopatía o de síndrome de Marfan. Evitaría prescribirle anticonceptivos con estrógenos hasta tener el resultado y, si fuera alta, la derivaría de forma preferente por el riesgo de trombosis.
Si un niño de 8 años presenta cada primavera eritema descamativo en la cara y el dorso de las manos y, con las infecciones, episodios de marcha inestable
Solicitaría aminoácidos en orina pensando en una enfermedad de Hartnup, además de anticuerpos antinucleares y porfirinas. Si se confirmara la aminoaciduria neutra, iniciaría nicotinamida, recomendaría una dieta rica en proteínas y fotoprotección, y compartiría el seguimiento con neuropediatría.
Perlas de examen y de consulta
◆Camisas con cercos pardos en la axila
El sudor de la alcaptonuria tiñe la ropa de color pardo y el cerumen es casi negro. Preguntar por ambos, y por una orina que oscurece el inodoro tras usar lejía, lleva un minuto y adelanta el diagnóstico a una edad en la que las articulaciones todavía pueden protegerse.
◆Palmas y plantas dolorosas con nitisinona
En un paciente tratado con nitisinona, una hiperqueratosis palmoplantar dolorosa o una fotofobia de aparición reciente no son un problema cutáneo u ocular aislado: obligan a medir la tirosina plasmática y a revisar la ingesta de proteínas con su unidad.
◆El eccema del adulto que dejó la dieta
En un adulto con fenilcetonuria, un eccema nuevo o difícil de controlar justifica preguntar por la adherencia a la dieta y por la última fenilalanina. Muchos pierden el seguimiento en la adolescencia y reaparecen por la piel o por síntomas de ánimo y atención.
◆Raíces más oscuras que las puntas
En la fenilcetonuria y en la homocistinuria el pelo recupera pigmento cuando se alcanza el control metabólico. Unas raíces más oscuras que las puntas pocas semanas después de iniciar el tratamiento son un signo de respuesta que la familia agradece ver señalado.
◆Biotina y resultados de laboratorio falsos
La biotina a dosis farmacológicas interfiere con los inmunoanálisis que usan el sistema biotina-estreptavidina y falsea, entre otros, la TSH, las hormonas tiroideas y la troponina. Conviene advertirlo al laboratorio, también en adultos que la toman por su cuenta para el pelo o las uñas.
◆Un cribado normal no lo descarta todo
El cribado neonatal de la homocistinuria se basa en la metionina y detecta mal las formas que responden a piridoxina; el del déficit de biotinidasa no identifica el déficit de holocarboxilasa sintetasa, y los niños nacidos antes de la ampliación del programa o en otros países pueden no haber sido cribados.
◆Antes de un anticonceptivo o de una cirugía
En la serie histórica de homocistinuria, 25 de 586 intervenciones quirúrgicas se complicaron con una tromboembolia, seis de ellas mortales. Un anticonceptivo combinado para el acné o una cirugía dermatológica mayor en un paciente de fenotipo marfanoide merecen antes una homocisteína.
◆Pelagra en un niño bien alimentado
Una erupción pelagroide en un niño que come bien no encaja con una carencia. Las alternativas son la enfermedad de Hartnup, un fármaco que interfiera con la niacina, como la isoniazida, o una malabsorción; la orina para aminoácidos resuelve la primera.
Actualización DermRX
Qué ha cambiado entre la obra (2004) y octubre de 2026.
Actualización DermRXAlcaptonuria: nuevo nombre del gen y primer tratamiento modificador
La obra citaba el gen como HGO y ofrecía vitamina C, dieta y cirugía ortopédica. De aquellos años es la historia natural medida en 58 pacientes (prótesis articular a una media de 55 años, afectación valvular a los 54 y litiasis renal a los 64), que ya incluía los primeros datos de nitisinona. El ensayo SONIA 2 aleatorizó a 138 adultos: 10 mg diarios redujeron un 99,7 % el ácido homogentísico urinario al año y frenaron la progresión clínica a los cuatro años. La Unión Europea autorizó la indicación en adultos en 2020.
Fuente: Phornphutkul C, et al. N Engl J Med. 2002;347(26):2111-21. PMID: 12501223. Ranganath LR, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020;8(9):762-772. PMID: 32822600. Bernardini G, et al. Nat Rev Dis Primers. 2024;10(1):16. PMID: 38453957. Agencia Europea de Medicamentos. Orfadin (nitisinona). Ficha de la EMA.Actualización DermRXOcronosis exógena: quién la sufre y con qué exposición
La obra la citaba en el diagnóstico diferencial, ligada a los antipalúdicos y a la hidroquinona. Una revisión sistemática de 2021 reunió 126 pacientes: predominio de mujeres de mediana edad con fototipos V y VI, concentraciones de hidroquinona superiores al 4 % o desconocidas y una mediana de uso de 5 años; solo cuatro casos se asociaron a tratamientos de 3 meses o menos. La histología mostró de forma constante fibras ocres «en plátano» en la dermis papilar.
Fuente: Ishack S, et al. Int J Dermatol. 2021;61(6):675-684. PMID: 34486734.Actualización DermRXFenilcetonuria: de la dieta sola a tres fármacos
En 2004 el único tratamiento era la dieta. La sapropterina llegó a Europa en 2008 y la pegvaliasa en 2019, para mayores de 16 años con fenilalanina superior a 600 µmol/L: en el programa PRISM, con 261 adultos, las artralgias afectaron al 70,5 %, las reacciones en el punto de inyección al 62,1 % y hubo episodios de hipersensibilidad sistémica aguda en 12 participantes. La sepiapterina se autorizó en junio de 2025; en APHENITY respondió el 73 % de 156 participantes. La guía europea se revisó en 2025 y suma 87 recomendaciones.
Fuente: van Wegberg AMJ, et al. Mol Genet Metab. 2025;145(2):109125. PMID: 40378670. Muntau AC, et al. Lancet. 2024;404(10460):1333-1345. PMID: 39368841. Thomas J, et al. Mol Genet Metab. 2018;124(1):27-38. PMID: 29653686. Agencia Europea de Medicamentos. Sephience (sepiapterina). Ficha de la EMA. Agencia Europea de Medicamentos. Palynziq (pegvaliasa). Ficha de la EMA.Actualización DermRXHomocistinuria: objetivo terapéutico, registro europeo y cribado
La primera guía europea, de la red E-HOD, recomienda medir la homocisteína total ante cualquier sospecha y mantenerla por debajo de 100 µmol/L. El registro E-HOD, con 311 pacientes, mostró en 2025 que los no respondedores a piridoxina detectados por cribado neonatal tienen un riesgo de tromboembolia y de luxación del cristalino más de diez veces menor que los diagnosticados por la clínica, aunque muchos siguen por encima del objetivo. España incorporó la homocistinuria a la cartera común de cribado neonatal en 2024.
Fuente: Morris AA, et al. J Inherit Metab Dis. 2017;40(1):49-74. PMID: 27778219. Morris AAM, et al. J Inherit Metab Dis. 2025;48(1):e12844. PMID: 40095936. Ministerio de Sanidad. Programa de cribado neonatal de enfermedades congénitas en prueba de talón. Ministerio de Sanidad.Actualización DermRXHartnup: el gen llegó el año de la obra
La obra situaba el defecto en 5p15 y anunciaba un futuro diagnóstico por ADN. En 2004 se identificó SLC6A19, que codifica el transportador B0AT1 de aminoácidos neutros, expresado sobre todo en el intestino y en el túbulo proximal, a partir de la familia inglesa que dio nombre a la enfermedad y de tres familias japonesas. El estudio genético permite hoy confirmar los casos dudosos y separarlos de una aminoaciduria generalizada.
Fuente: Kleta R, et al. Nat Genet. 2004;36(9):999-1002. PMID: 15286787.Actualización DermRXDéficit de biotinidasa: cuarenta años de datos y cribado en España
La obra recomendaba buscarlo en el niño con acidosis. Una revisión de 2023 reunió 1.113 pacientes: el 51,5 % se diagnosticó por cribado neonatal, la piel estaba afectada en el 53,7 % y la biotina estabilizó o mejoró al 89,2 %. En una serie española, los 15 niños detectados por cribado estaban asintomáticos al diagnóstico, mientras que los seis identificados por cribado selectivo de hipoacusia o de enfermedad metabólica tenían sobre todo manifestaciones neurológicas y auditivas. El déficit de biotinidasa entró en la cartera común española de cribado en 2024.
Fuente: Tankeu AT, et al. Mol Genet Metab. 2023;138(4):107560. PMID: 37027963. Couce ML, et al. Med Clin (Barc). 2011;137(11):500-3. PMID: 21752405. Ministerio de Sanidad. Programa de cribado neonatal de enfermedades congénitas en prueba de talón. Ministerio de Sanidad.Actualización DermRXLa dermatitis periorificial metabólica recibe nombre propio
En 2009 se propuso el término acrodermatitis dismetabólica para la erupción idéntica a la acrodermatitis enteropática que aparece con zinc normal en niños con enfermedades metabólicas: en 12 pacientes (cinco con enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce, tres con acidemia metilmalónica y dos con fenilcetonuria, entre otros) la mayoría tenía baja la isoleucina o la fenilalanina y el ajuste de la dieta resolvió la erupción en todos. La fibrosis quística puede presentarse del mismo modo, por un déficit combinado de zinc, ácidos grasos esenciales y proteínas.
Fuente: Tabanlioğlu D, et al. Pediatr Dermatol. 2009;26(2):150-4. PMID: 19419460. Wenk KS, et al. Arch Dermatol. 2010;146(2):171-4. PMID: 20157028.Conectar con DermRX
Referencias
Lectura de referencia
Joel L. Spitz. Alkaptonuria; Multiple Carboxylase Deficiency; Phenylketonuria; Homocystinuria; Hartnup Disease (capítulo 8, Disorders With Photosensitivity; capítulo 11, Disorders of Metabolism; perlas clínicas de Moise Levy, Kurt Hirschhorn, Judith Willner y Leonard Milstone / Kurt Hirschhorn y Judith Willner). En: Spitz JL. Genodermatoses: A Clinical Guide to Genetic Skin Disorders. 2.ª ed. Filadelfia: Lippincott Williams & Wilkins; 2004.
Fuentes consultadas para contrastar y actualizar
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- Phornphutkul C, Introne WJ, Perry MB, Bernardini I, Murphey MD, Fitzpatrick DL, et al. Natural history of alkaptonuria. N Engl J Med. 2002;347(26):2111-21. PMID: 12501223.
- Ranganath LR, Psarelli EE, Arnoux JB, Braconi D, Briggs M, Bröijersén A, et al. Efficacy and safety of once-daily nitisinone for patients with alkaptonuria (SONIA 2): an international, multicentre, open-label, randomised controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020;8(9):762-772. PMID: 32822600.
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