Penfigoide de las mucosas

Enfermedad de 1,3 a 2,0 casos por millón y año, la más heterogénea de las ampollosas autoinmunes, definida por afectación predominante de mucosas y tendencia a cicatrizar. No hay ni un solo ensayo aleatorizado publicado, y la ceguera es irreversible.

Riesgo ocularCicatrizaciónMultidisciplinarLaminina 332

Obra de referencia: Treatment of Skin Disease: Comprehensive Therapeutic Strategies, Lebwohl et al.. Contenido editorial propio de DermRX elaborado a partir de su lectura.

Decisiones esenciales

En 20 segundos

La estratificación no es por extensión sino por territorio: solo boca es bajo riesgo, y cualquier otra mucosa es alto riesgo por estenosis y cicatriz.
En el penfigoide de las mucosas oral, la inmunofluorescencia directa sobre mucosa yugal sana rindió un 93,7 % frente al 89,6 % de la biopsia perilesional, sin diferencia significativa.
Anti-laminina 332 positivo obliga a cribar neoplasia: hay asociación tumoral en el 25 a 30 % de esos pacientes.
Un ELISA de BP180 NC16A negativo no descarta nada aquí, porque los epítopos suelen ser C-terminales; la inmunofluorescencia indirecta sobre piel separada con sal es la que más rinde, con positividad del 36 al 84 %.
En enfermedad grave el escalón es dapsona con corticoide sistémico y ciclofosfamida, después rituximab y luego inmunoglobulinas; la dapsona no está comercializada en España.

Lo que merece la pena retener

Claves de la lectura

Bajo riesgo y alto riesgo: la única estratificación que importa

La guía europea separa dos grupos. Bajo riesgo son las lesiones exclusivamente orales, con erosiones, ampollas y gingivitis descamativa, sin cicatrización mayor, y admite lesiones cutáneas acompañantes. Alto riesgo es cualquier otra superficie mucosa afectada: ocular, nasal, faríngea, laríngea, traqueal, esofágica o genital, porque esos territorios desarrollan estenosis y cicatrices que se traducen en ceguera, disfagia y obstrucción de la vía aérea. La consecuencia práctica es que un paciente con una sola lesión conjuntival es alto riesgo aunque su boca esté impecable, y se trata en serio desde la primera visita. La extensión no manda; el territorio, sí.

El diagnóstico: dónde biopsiar y cómo enviarlo

La inmunofluorescencia directa es la prueba de referencia, con depósito lineal de IgG o IgA y C3 a lo largo de la zona de la membrana basal. Su sensibilidad publicada oscila entre el 41 y el 100 % en mucosa y entre el 44 y el 100 % en piel. En una serie retrospectiva de 251 pacientes con enfermedad oral, la biopsia de mucosa yugal sana rindió un 93,7 % frente al 89,6 % de la perilesional en sacabocados, sin diferencia significativa y con mucho menos artefacto. Tamaño mínimo de 3 a 4 mm, panel de IgG, IgA y C3, y IgG4 si el laboratorio lo ofrece. El suero salino sirve para piel y mucosa si se procesa en menos de 24 horas, pero no es válido para conjuntiva.

Cuando todo sale negativo y sigue siendo penfigoide

La inmunofluorescencia directa inicial es negativa en cerca de la mitad de los pacientes, así que una negativa no descarta la enfermedad: hay que repetirla en otra localización y en otro momento. La inmunofluorescencia indirecta rinde menos que en el penfigoide ampolloso y con títulos más bajos: 2,6 a 8 % sobre esófago de mono, 17 a 35 % sobre piel humana normal y 36 a 84 % sobre piel separada con sal, que además localiza el antígeno según se una al techo o al suelo. En el penfigoide ocular la guía acepta el diagnóstico clínico con inmunofluorescencia repetidamente negativa y serología negativa, siempre que se hayan excluido las demás conjuntivitis cicatriciales: en torno a la mitad de los casos oculares no se puede confirmar inmunológicamente.

Anti-laminina 332: la serología que cambia el plan, no solo el diagnóstico

El antígeno principal es BP180, reconocido por alrededor del 70 % de los sueros, pero con epítopos frecuentemente C-terminales, de modo que un ELISA de NC16A negativo no descarta nada. La laminina 332 se identifica en el 10 a 25 % de los pacientes, y en el 25 a 30 % de quienes tienen esa reactividad se ha descrito una neoplasia asociada, mayoritariamente sólida. Ese resultado obliga a un cribado de neoplasia y cambia el pronóstico y el plan completo, no solo la etiqueta diagnóstica. Otros antígenos posibles son BP230, colágeno tipo VII e integrina alfa-6-beta-4. La IgG anti-BP180 no se correlaciona con la gravedad en esta enfermedad, a diferencia del penfigoide ampolloso.

Enfermedad leve, típicamente solo oral

El tratamiento tópico incluye corticoide en pomada, como el propionato de clobetasol, enjuague de fluticasona propionato 1 mg/mL o comprimidos de betametasona fosfato sódico de 0,5 mg disueltos en agua como colutorio, con tacrolimus tópico como alternativa. Soporte con lidocaína tópica y clorhexidina al 0,12 a 0,20 %. En genital, clobetasol o tacrolimus. Sistémico de primera línea: dapsona de 1 a 1,5 mg/kg/día tras determinar G6PD, tetraciclina 1.500 mg/día o doxiciclina de 100 a 200 mg/día en España, y metotrexato de 7 a 15 mg por semana, que en enfermedad ocular controló la inflamación conjuntival en 10 de 12 pacientes en un ciclo de unos 15 meses. Ojo: el enjuague de fluticasona y los colutorios citados no existen como especialidad aquí y requieren formulación magistral.

El circuito multidisciplinar no es opcional

El enfoque interdisciplinar es obligatorio: oftalmología, otorrinolaringología, digestivo, ginecología y odontología o medicina oral. El entropión y la triquiasis ya establecidos son cirugía oftalmológica, no inmunosupresión; el objetivo del tratamiento médico es apagar la inflamación antes de que cicatrice. En la afectación laríngea y traqueal el riesgo es la obstrucción de la vía aérea, y en la esofágica, la estenosis con disfagia. En el penfigoide ocular la primera biopsia para inmunofluorescencia puede tomarse de mucosa oral no afectada en lugar de conjuntiva del ojo menos afectado. Consensúe con oftalmología desde el primer día: la ventana terapéutica es estrecha y la ceguera no se revierte.

Lo que el capítulo aporta: la ciclofosfamida con números y el corticoide con fecha de caducidad

Donde la guía europea deja la ciclofosfamida en manos del protocolo de cada servicio, el capítulo la concreta. Por vía oral, 2 mg/kg/día; en pulsos intravenosos, 1 g/m² o, como alternativa más manejable, 500 mg al mes. Y cita el único ensayo ocular con esquema completo: ciclofosfamida oral a 2 mg/kg/día durante seis meses junto a prednisona 1 mg/kg/día retirada de forma progresiva en tres meses. Ese es el dato que permite pactar con oftalmología una duración finita, con toxicidad acumulada acotada, en lugar de un tratamiento indefinido. Los autores tratan el corticoide sistémico igual: 0,5 a 1 mg/kg/día siempre acompañado de un ahorrador y con un descenso que dura de 8 a 12 semanas, no meses. Y como base de mantenimiento tras la inducción recuerdan la sulfasalazina, de 1 a 4 g diarios, olvidada en la práctica española.

Opciones disponibles

Arsenal terapéutico

Posologías orientativas para el adulto salvo indicación en contra. Comprobar siempre la ficha técnica vigente antes de prescribir.

Tópicos y soporte local

Propionato de clobetasol pomada 500 µg/g (DECLOBAN) para mucosa oral y genital

Una o dos aplicaciones al día sobre las erosiones orales o genitales, con la mucosa seca antes de aplicar.

Duración: Hasta el control de la actividad, con descenso progresivo de frecuencia.
Cuándo considerarlo: Enfermedad de bajo riesgo, exclusivamente oral, y como adyuvante local en cualquier estadio.
Limitaciones: Off-label en mucosa. Absorción sistémica si la superficie erosionada es amplia. No sustituye al tratamiento sistémico en la enfermedad de alto riesgo.
Monitorización: Candidiasis oral secundaria, atrofia mucosa y adelgazamiento en zona genital.

Tacrolimus 0,03 % o 0,1 % pomada (Protopic)

Dos aplicaciones al día sobre las lesiones orales o genitales.

Duración: Semanas a meses, según respuesta, con reducción de frecuencia al mejorar.
Cuándo considerarlo: Alternativa al corticoide tópico cuando se busca evitar la atrofia o el uso prolongado, especialmente en mucosa genital.
Limitaciones: Off-label en mucosa. Escozor inicial que limita la adherencia. Sin efecto sobre la enfermedad de alto riesgo.
Monitorización: Tolerancia local y sobreinfección; fotoprotección en zonas expuestas.

Soporte local: lidocaína tópica y clorhexidina 0,12 a 0,20 %

Analgesia tópica con lidocaína antes de las comidas; enjuagues antisépticos con clorhexidina dos veces al día.

Duración: Mientras persistan las erosiones dolorosas.
Cuándo considerarlo: Siempre que haya dolor oral que limite la ingesta, en paralelo al tratamiento de fondo.
Limitaciones: Es soporte sintomático: no modifica el curso de la enfermedad ni previene la cicatrización.
Monitorización: Tinción dentaria por clorhexidina en uso prolongado y valoración nutricional si hay pérdida de peso.

Formulaciones orales de guía no disponibles como especialidad

Enjuague de fluticasona propionato 1 mg/mL, o comprimidos de betametasona fosfato sódico 0,5 mg disueltos en agua como colutorio.

Duración: Según respuesta, en pauta de enjuague y expectoración.
Cuándo considerarlo: Enfermedad oral extensa en la que la pomada no cubre bien toda la mucosa afectada.
Limitaciones: No existen como especialidad en España: requieren formulación magistral en el servicio de farmacia hospitalaria. Anticipe el circuito antes de prometerlas.
Monitorización: Candidiasis oral y absorción sistémica si se deglute.

Sistémico de primera línea en enfermedad leve o moderada

Dapsona (SULFONA 100 mg comprimidos)

1 a 1,5 mg/kg/día. En una serie de enfermedad oral se mantuvieron con éxito 7 de 20 pacientes con 50 a 150 mg/día. Empezar bajo y escalar.

Duración: Meses, con retirada guiada por la actividad y por la tolerancia.
Cuándo considerarlo: Primera línea sistémica de la guía europea en enfermedad de bajo riesgo, y parte de la primera línea combinada en enfermedad grave.
Limitaciones: Autorizada pero NO comercializada en España: exige medicamento en situación especial por Real Decreto 1015/2009. Off-label. Las tasas de abandono son altas.
Monitorización: G6PD antes de empezar, de forma explícita en la guía. Anemia hemolítica, metahemoglobinemia, exantema, malestar y molestias digestivas. Hemograma seriado, con especial atención a las 2 primeras semanas.

Doxiciclina 100 mg comprimidos, o tetraciclina

Doxiciclina 100 a 200 mg/día en España. La guía cita tetraciclina 1.500 mg/día.

Duración: Meses, mientras se controla la actividad.
Cuándo considerarlo: Alternativa a dapsona en enfermedad de bajo riesgo, con mejor perfil de seguridad que corticoides e inmunosupresores.
Limitaciones: Off-label. La minociclina se retiró en 5 de 9 pacientes de una serie por vértigo y molestias gástricas. No hay doxiciclina intravenosa comercializada en España.
Monitorización: Fotosensibilidad, esofagitis, tolerancia digestiva e interacción con anticoagulantes orales.

Metotrexato semanal (Metoject, Nordimet, genéricos)

7 a 15 mg por semana en dosis única semanal, con suplemento de ácido fólico.

Duración: En la enfermedad ocular, un ciclo de unos 15 meses controló la inflamación conjuntival en 10 de 12 pacientes.
Cuándo considerarlo: Primera línea sistémica alternativa, con buen rendimiento documentado en enfermedad ocular y solo un 24 % de suspensiones por efectos adversos, reversibles.
Limitaciones: Off-label. Precaución con el filtrado glomerular bajo. Teratógeno.
Monitorización: Hemograma, transaminasas y función renal periódicos; anticoncepción eficaz.

Corticoide e inmunosupresores adyuvantes

Prednisona comprimidos 2,5, 5, 10 y 30 mg (DACORTIN y genéricos)

0,5 a 1,5 mg/kg/día para el control rápido de brotes agudos graves.

Duración: Lo más corto posible, con descenso guiado por la respuesta e introducción precoz de un ahorrador.
Cuándo considerarlo: Brotes agudos graves y enfermedad de alto riesgo, siempre combinado.
Limitaciones: Off-label. La propia guía advierte de que los efectos adversos del uso crónico limitan su valor en esta enfermedad. No hay comprimido de 50 mg en España.
Monitorización: Glucemia, tensión arterial, profilaxis ósea con calcio y vitamina D, protección gástrica y cribado de infección.

Micofenolato de mofetilo o ácido micofenólico

Micofenolato de mofetilo 2 g/día, o ácido micofenólico 1.440 mg/día.

Duración: Meses, con retirada posterior a la del corticoide.
Cuándo considerarlo: Adyuvante preferente sobre azatioprina: en la serie ocular de referencia el éxito fue de 27 de 46 pacientes, un 59 %, con un 15 % de abandonos.
Limitaciones: Off-label: su ficha técnica es de trasplante. Teratógeno, con programa de prevención del embarazo.
Monitorización: Hemograma, función hepática y renal, anticoncepción eficaz.

Azatioprina 50 mg comprimidos (IMUREL)

1 a 1,5 mg/kg/día.

Duración: Meses, según respuesta.
Cuándo considerarlo: Adyuvante de segunda elección: la guía advierte de que aquí tiene peor tasa de éxito y más abandonos que metotrexato y dapsona.
Limitaciones: Off-label. En enfermedad ocular, éxito en 38 de 80 pacientes, un 47 %, con fracaso en el 29 % y abandono por efectos adversos en 24 de 60, un 40 %. Por eso se recomienda micofenolato en su lugar.
Monitorización: Actividad de TPMT antes de iniciar, según ficha técnica. Hemograma con plaquetas semanal las 8 primeras semanas, luego mensual o cada 3 meses como máximo.

Ciclofosfamida (Endoxan), oral o en pulsos intravenosos

Pauta según protocolo del servicio; tanto la vía oral como los pulsos intravenosos han mostrado alta eficacia en enfermedad ocular.

Duración: Ciclos limitados por la toxicidad acumulada, no de forma indefinida.
Cuándo considerarlo: Primera línea en el penfigoide ocular grave, no un rescate: la ceguera es irreversible y la ventana terapéutica es estrecha. En monoterapia o combinada con corticoides o pentoxifilina.
Limitaciones: Off-label. Cistitis hemorrágica, infertilidad y cáncer de vejiga. Obliga a informar del riesgo reproductivo antes de iniciar.
Monitorización: Hidratación abundante, mesna en pulsos, hemograma, sedimento urinario y vigilancia urológica prolongada.

Escalones avanzados

Rituximab (MabThera y biosimilares)

1 g intravenoso el día 1 y 1 g el día 14, habitualmente sobre dapsona o sulfasalazina de mantenimiento.

Duración: Ciclo de inducción, con repetición según evolución. Cuente con la recaída.
Cuándo considerarlo: Segunda línea en enfermedad grave, en combinación con dapsona.
Limitaciones: Sin indicación autorizada en esta enfermedad: la única en ampollosas es el pénfigo vulgar. Todos los datos son observacionales. En la serie con esta pauta, el 75 % recayó durante el seguimiento. Las complicaciones infecciosas graves se concentraron en pacientes con inmunosupresores concomitantes a dosis altas.
Monitorización: HBsAg y anti-HBc, inmunoglobulinas basales, vacunación al menos 4 semanas antes sin vacunas vivas después, neutrófilos antes de cada ciclo y hasta 6 meses después, vigilancia de leucoencefalopatía multifocal progresiva.

Inmunoglobulina humana normal intravenosa

2 g/kg repartidos en 2 a 4 días, en ciclos mensuales.

Duración: Ciclos mensuales mientras se mantenga el beneficio.
Cuándo considerarlo: Tercera línea adyuvante en enfermedad grave; se ha usado combinada con rituximab en enfermedad ocular grave y progresiva, previniendo la ceguera pese a la progresión de la cicatrización en algunos pacientes.
Limitaciones: Ninguna presentación española incluye esta enfermedad entre sus indicaciones. Off-label, con aval habitual del comité de hemoderivados.
Monitorización: Reacciones infusionales, riesgo trombótico, carga de volumen y función renal.

Anti-TNF alfa

Sin pauta unificada en esta indicación en las fuentes verificadas.

Duración: No establecida.
Cuándo considerarlo: Cuarta línea, cuando han fallado los escalones anteriores.
Limitaciones: Off-label y sin evidencia sólida. Paradoja relevante: se han comunicado casos de inducción de penfigoide de las mucosas por anti-TNF alfa, precisamente el fármaco propuesto en este escalón.
Monitorización: Cribado de tuberculosis latente y hepatitis, vigilancia de infección y de fenómenos paradójicos.

Escenarios clínicos

Qué haría en consulta

Elaboración editorial propia de DermRX a partir de la integración de la lectura con guías y fichas técnicas actuales.

Si el paciente solo tiene lesiones orales, incluso extensas

Es enfermedad de bajo riesgo: tópicos más dapsona, tetraciclina o metotrexato. Explore igualmente conjuntiva, faringe, esófago y genitales antes de clasificarlo.

Si hay una sola lesión conjuntival, nasal, faríngea, laríngea, esofágica o genital

Es alto riesgo, aunque la boca esté impecable. Trate en serio desde la primera visita y abra el circuito multidisciplinar.

Si sospecha la enfermedad en un paciente con lesiones orales

Biopsie mucosa yugal sana para inmunofluorescencia directa: rindió un 93,7 % frente al 89,6 % de la perilesional, sin diferencia significativa y con mucho menos artefacto.

Si la inmunofluorescencia directa es negativa y la sospecha se mantiene

Repítala en otra localización y en otro momento: es negativa inicialmente en cerca de la mitad de los pacientes. Añada piel separada con sal y ELISA de laminina 332.

Si va a enviar una biopsia conjuntival

No la mande en suero salino. El salino solo vale para piel y mucosa, y siempre que se procese en menos de 24 horas.

Si el ELISA de BP180 NC16A es negativo

No descarte nada: en esta enfermedad los epítopos son con frecuencia C-terminales. Pida inmunofluorescencia indirecta sobre piel separada con sal, que rinde entre el 36 y el 84 %.

Si el anti-laminina 332 es positivo

Ponga en marcha un cribado de neoplasia: hay asociación tumoral, mayoritariamente sólida, en el 25 a 30 % de esos pacientes.

Si hay afectación ocular

Consensúe con oftalmología desde el primer día y valore ciclofosfamida como primera línea, no como rescate. El entropión y la triquiasis establecidos son cirugía.

Si hay disfonía, estridor o disfagia

Derivación urgente a otorrinolaringología y a digestivo. La estenosis laríngea y la esofágica son las complicaciones que matan o incapacitan.

Si va a elegir entre azatioprina y micofenolato

Prefiera micofenolato: 59 % de éxito con 15 % de abandonos, frente a 47 % y 40 % de la azatioprina en la serie ocular de referencia.

Si necesita dapsona o fluticasona en enjuague

Anticipe la logística: la dapsona no está comercializada en España y el enjuague de fluticasona no existe como especialidad. Ambos requieren circuito de farmacia antes de la siguiente consulta.

Si plantea rituximab en enfermedad grave

Cuente con la recaída, que fue del 75 % en la serie con pauta de 1 g más 1 g, y planifique el mantenimiento, habitualmente con dapsona o sulfasalazina.

Segunda mirada

Alternativas que merece la pena recordar

Opciones que pueden pasar desapercibidas y que en un escenario concreto resultan especialmente útiles.

Ciclofosfamida en el penfigoide ocular

Qué es: Agente alquilante inmunosupresor, empleado por vía oral o en pulsos intravenosos.
Cuándo puede ser útil: Enfermedad ocular grave desde el principio, en primera línea junto a dapsona y corticoide sistémico, no como rescate.
Evidencia: Datos observacionales que muestran alta eficacia, tanto por vía oral como en pulsos, para prevenir recaídas y permitir descender el corticoide, en monoterapia o combinada con corticoides o pentoxifilina.
Cómo se utiliza: Pauta oral o en pulsos según protocolo del servicio, con hidratación abundante y mesna en los pulsos.
Limitación principal: Off-label. Cistitis hemorrágica, infertilidad y cáncer de vejiga obligan a informar del riesgo reproductivo y a mantener vigilancia urológica prolongada.

Rituximab combinado con dapsona

Qué es: Anti-CD20 que depleciona linfocitos B, usado sobre una base de dapsona o sulfasalazina.
Cuándo puede ser útil: Segunda línea en enfermedad grave que no responde al primer escalón.
Evidencia: Todo observacional: Le Roux-Villet, respuesta completa en 22 de 25 pacientes, 17 tras un ciclo y 5 tras un segundo, con 3 complicaciones infecciosas graves; You, remisión clínica en 46 de 60 ojos de 26 pacientes con remisión media sostenida de 24,5 meses; Maley, control del 100 % frente al 40 % con inmunosupresión convencional, con p menor de 0,01, y tiempo medio hasta el control de 10,17 frente a 37,7 meses.
Cómo se utiliza: 1 g intravenoso el día 1 y 1 g el día 14, con premedicación y cribado completos.
Limitación principal: Sin indicación autorizada. En la serie de Lamberts, con 14 pacientes, el control fue del 85,7 % pero la recaída del 75 % durante el seguimiento. Las infecciones graves se concentraron en quienes llevaban inmunosupresores concomitantes a dosis altas.

Inmunoglobulina intravenosa adyuvante

Qué es: Inmunoglobulina humana normal a dosis inmunomoduladora.
Cuándo puede ser útil: Tercera línea en enfermedad grave y progresiva, sobre todo ocular, cuando profundizar la inmunosupresión es inaceptable.
Evidencia: Series de casos; se ha usado combinada con rituximab en enfermedad ocular grave y progresiva, previniendo la ceguera pese a la progresión de la cicatrización en algunos pacientes.
Cómo se utiliza: 2 g/kg repartidos en 2 a 4 días, en ciclos mensuales.
Limitación principal: Ninguna presentación española tiene esta indicación. Requiere justificación off-label y aval del comité de hemoderivados. Riesgo trombótico y carga de volumen.

Metotrexato en la enfermedad ocular

Qué es: Antimetabolito semanal con efecto antiinflamatorio e inmunosupresor.
Cuándo puede ser útil: Alternativa razonable de primera línea sistémica cuando la dapsona no es accesible o no se tolera.
Evidencia: En enfermedad ocular, un ciclo de unos 15 meses controló la inflamación conjuntival en 10 de 12 pacientes, un 83 %, con solo un 24 % de suspensiones por efectos adversos, todas reversibles.
Cómo se utiliza: 7 a 15 mg por semana en dosis única semanal, con suplemento de ácido fólico.
Limitación principal: Off-label. Teratógeno, con precaución especial por el filtrado glomerular bajo. No cubre la enfermedad de progresión rápida, donde hace falta ciclofosfamida.

Colirio de suero autólogo y soporte oftalmológico

Qué es: Lubricación y soporte de la superficie ocular con hemoderivado propio del paciente, junto a corticoides subconjuntivales, tetraciclinas, tacrolimus y ciclosporina tópicos.
Cuándo puede ser útil: Soporte sintomático de la superficie ocular en paralelo al tratamiento sistémico, indicado por oftalmología.
Evidencia: El tratamiento tópico ocular es adyuvante en la guía europea: no controla por sí solo la enfermedad ni previene la cicatrización.
Cómo se utiliza: Según protocolo de oftalmología, con lubricantes convencionales o colirio de suero autólogo elaborado por el banco de sangre o la farmacia hospitalaria.
Limitación principal: Requiere un circuito hospitalario específico que no está disponible en todos los centros. Nunca sustituye al tratamiento sistémico en la enfermedad de alto riesgo.

Detalles que cambian la conducta

Perlas terapéuticas

◆Biopsie mucosa yugal sana

En la enfermedad oral, la inmunofluorescencia directa sobre mucosa yugal no lesionada tuvo una sensibilidad del 93,7 % frente al 89,6 % de la biopsia perilesional en sacabocados, sin diferencia significativa, en una serie de 251 pacientes. Se evita el artefacto de la zona erosionada y se gana comodidad para el paciente. Tamaño de 3 a 4 mm y panel de IgG, IgA y C3.

◆Una negativa no descarta: repítala

La inmunofluorescencia directa inicial es negativa en cerca de la mitad de los pacientes. Repetirla en distintas localizaciones y en distintos momentos aumenta el rendimiento. Si sigue negativa, complete con inmunofluorescencia indirecta sobre piel separada con sal y con ELISA de laminina 332 antes de descartar el diagnóstico.

◆Nunca mande conjuntiva en suero salino

El salino como medio de transporte es aceptable para biopsias de piel y de mucosa si se procesan en menos de 24 horas, pero no es válido para la biopsia conjuntival. Un envío mal hecho invalida la única prueba que tenía. Confirme con su laboratorio el medio correcto antes de programar la toma con oftalmología.

◆El NC16A negativo no significa nada aquí

En esta enfermedad los epítopos de BP180 suelen ser C-terminales, fuera del dominio NC16A que cubren los ELISA comerciales. Un resultado negativo es esperable y no descarta el diagnóstico. Lo que más rinde es la inmunofluorescencia indirecta sobre piel separada con sal, con positividad del 36 al 84 %, que además localiza el antígeno.

◆Anti-laminina 332 positivo, busque un tumor

Entre el 25 y el 30 % de los pacientes con reactividad anti-laminina 332 tienen una neoplasia asociada, mayoritariamente sólida. Esta serología no solo confirma el diagnóstico: obliga a un cribado oncológico y cambia el pronóstico y el plan de seguimiento. Pídala cuando la inmunofluorescencia indirecta muestre unión al suelo.

◆Prefiera micofenolato a azatioprina

En la serie ocular de referencia el micofenolato tuvo éxito en 27 de 46 pacientes, un 59 %, con un 15 % de abandonos, mientras que la azatioprina alcanzó un 47 % de éxito con un 40 % de abandonos por efectos adversos. La propia guía europea recomienda usar micofenolato en su lugar en esta enfermedad.

◆La ciclofosfamida no es un rescate en el ojo

En el penfigoide ocular grave la ciclofosfamida es primera línea junto a dapsona y corticoide sistémico. La ceguera es irreversible y la ventana terapéutica es estrecha, así que la decisión se toma con oftalmología desde el primer día y no cuando ya ha fallado todo lo demás.

◆La cicatrización no se trata con inmunosupresión

El objetivo del tratamiento médico es apagar la inflamación antes de que cicatrice. El entropión y la triquiasis ya establecidos, las sinequias y las estenosis son problema quirúrgico de oftalmología, otorrinolaringología o digestivo. Subir la inmunosupresión ante una secuela fibrosa estable solo añade toxicidad sin beneficio.

Contraste con fuentes actuales

Actualización DermRX

Lo que ha cambiado, lo que no está disponible en España y lo que conviene contextualizar antes de aplicarlo.

Actualización DermRXSigue sin haber ni un solo ensayo aleatorizado publicado

Es la conclusión más contundente de la revisión de Drugs de febrero de 2026: no existe ningún ensayo aleatorizado publicado en esta enfermedad, y no ha habido ningún ensayo patrocinado por la industria en 40 años. Todas las recomendaciones derivan de series y de extrapolación desde el penfigoide ampolloso y el pénfigo. Conviene decírselo al paciente cuando pregunte por qué las opciones son las que son.

Fuente: Kasperkiewicz M, van Beek N, Schmidt E. Drugs 2026;86(4):485-506

Actualización DermRXUn ensayo de rituximab frente a ciclofosfamida está en marcha

Es el primer intento serio de responder a la pregunta que se plantea a diario en la consulta: si el anti-CD20 debe desplazar al alquilante en la enfermedad grave. Está promovido por investigadores, no por la industria. Otro ensayo abierto de un solo brazo con rituximab fue cerrado por el promotor antes de alcanzar el reclutamiento previsto.

Fuente: Kasperkiewicz M, van Beek N, Schmidt E. Drugs 2026

Actualización DermRXEl ensayo de baricitinib en penfigoide ocular se terminó

El ensayo aleatorizado que comparaba baricitinib con azatioprina, metotrexato y micofenolato en penfigoide ocular fue terminado por el promotor. Solo quedan casos aislados con baricitinib y tofacitinib. Es un cierre relevante porque era la principal apuesta por los inhibidores JAK en esta enfermedad, y su interrupción deja el escalón terapéutico como estaba.

Fuente: Kasperkiewicz M, van Beek N, Schmidt E. Drugs 2026

Actualización DermRXLa inhibición del complemento es la línea con mejor pronóstico de futuro

En un modelo murino de enfermedad anti-laminina 332, los ratones adultos deficientes en C5aR1 tuvieron una actividad casi abolida, y el inhibidor selectivo DF3966A administrado en colirio redujo significativamente las lesiones oculares, el despegamiento y el infiltrado inflamatorio en las biopsias conjuntivales. Son datos preclínicos, pero apuntan a una vía tópica ocular específica que hoy no existe.

Fuente: Kasperkiewicz M, van Beek N, Schmidt E. Drugs 2026

Actualización DermRXRituximab: el capítulo admite dos esquemas y ciclos repetidos; en España se hereda el del pénfigo, fuera de ficha técnica

El capítulo recoge para el rituximab tanto la pauta linfomatosa de 375 mg/m² semanales durante cuatro semanas como la de dos dosis de 1.000 mg separadas 15 días, y añade que algunas series repitieron ciclos cada seis meses o dieron una dosis de consolidación de 1 g tras la remisión. En España en 2026 la única indicación autorizada de rituximab en ampollosas sigue siendo el pénfigo vulgar moderado a grave, así que en el penfigoide de las mucosas cualquier esquema es uso en condiciones distintas a las autorizadas y pasa por la comisión de farmacia. La pauta que aquí se extrapola es la de 1.000 mg más 1.000 mg de la ficha técnica del pénfigo, y la recaída del 75 % de la serie de Lamberts da la razón a la consolidación que menciona el capítulo: conviene planificar desde el inicio la base de dapsona o sulfasalazina y una eventual segunda tanda.

Fuente: Lectura del capítulo frente a la ficha técnica de MabThera (CIMA-AEMPS) y a la guía europea S3 de penfigoide de las mucosas (Schmidt E, y cols. JEADV 2021).

Actualización DermRXDupilumab, inhibidores JAK, omalizumab y láser de baja potencia: tercera línea en el capítulo, nada autorizado aquí

El capítulo cierra su escalón con dupilumab a 600 mg de carga y 300 mg cada dos semanas, tofacitinib, baricitinib y abrocitinib, omalizumab de 300 a 600 mg cada 2 a 4 semanas, anti-TNF y hasta un láser de diodo de 980 nm dos veces por semana. En España en 2026 ninguno tiene indicación en penfigoide de las mucosas: dupilumab ni siquiera está autorizado por la EMA en el penfigoide ampolloso, el ensayo de baricitinib en enfermedad ocular fue terminado por el promotor y de los JAK solo quedan casos aislados, y el anti-TNF arrastra la paradoja de haber inducido la propia enfermedad. Todo ello es uso fuera de ficha técnica sin financiación por esta indicación, y se sitúa por detrás de ciclofosfamida, rituximab e inmunoglobulinas, que al menos cuentan con series.

Fuente: Lectura del capítulo frente a CIMA-AEMPS (fichas de Dupixent, Xolair, Olumiant, Xeljanz) y a la revisión de Drugs 2026.

Para la consulta

Prescripción práctica

Pautas de ejemplo para adulto. Ajustar a peso, función renal y hepática, comorbilidad y ficha técnica vigente.

Rp/Enfermedad de bajo riesgo, exclusivamente oral

Propionato de clobetasol pomada 500 microgramos/g: aplicar sobre las erosiones orales dos veces al día, con la mucosa seca.
Clorhexidina 0,12 % solución para enjuague: 10 mL dos veces al día, sin tragar.
Lidocaína viscosa tópica antes de las comidas si hay dolor que impide comer.
Doxiciclina 100 mg: 1 comprimido cada 12 horas por vía oral.

Todo off-label en esta indicación. Revisar en 4 semanas con exploración completa de conjuntiva, faringe y genitales antes de mantener la clasificación de bajo riesgo.

Rp/Enfermedad de alto riesgo con afectación ocular, apertura del circuito

Interconsulta preferente a oftalmología para valoración de superficie ocular, entropión y triquiasis.
Interconsulta a otorrinolaringología si hay disfonía, y a digestivo si hay disfagia.
Solicitar G6PD, hemograma, función hepática y renal y serologías previas a inmunosupresión.
Solicitar ELISA de laminina 332 e inmunofluorescencia indirecta sobre piel separada con sal.

El anti-laminina 332 positivo obliga a cribado de neoplasia. Consensuar la primera línea con oftalmología antes de iniciar: en la enfermedad ocular grave la ciclofosfamida es primera línea, no rescate.

Rp/Primera línea sistémica cuando la dapsona no está disponible

Metotrexato 15 mg por vía oral o subcutánea una vez por semana, siempre el mismo día.
Ácido fólico 5 mg por vía oral 48 horas después de cada dosis de metotrexato.
Prednisona 0,5 mg/kg/día en dosis única matinal si hay brote agudo, con descenso guiado por la respuesta.
Calcio, vitamina D e inhibidor de la bomba de protones mientras dure el corticoide.

Off-label. Hemograma, transaminasas y creatinina antes de iniciar, a las 4 semanas y después cada 8 a 12 semanas. Anticoncepción eficaz en ambos sexos según protocolo del centro.

Rp/Segunda línea en enfermedad grave con rituximab

Rituximab 1.000 mg en perfusión intravenosa el día 1 y 1.000 mg el día 14.
Premedicación en cada perfusión: paracetamol 1 g, antihistamínico y metilprednisolona 100 mg intravenosa 30 minutos antes.
Mantener dapsona o sulfasalazina como base de mantenimiento tras la inducción.
Revisión conjunta con oftalmología a las 8 y a las 24 semanas.

Uso en condiciones diferentes a las autorizadas: rituximab solo tiene indicación en pénfigo vulgar. Cribado previo de hepatitis B, inmunoglobulinas y vacunación. Cuente con la recaída, que fue del 75 % en la serie con esta pauta.

Recursos relacionados

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Fuentes

Referencias

Lectura de referencia

Treatment of Skin Disease: Comprehensive Therapeutic Strategies, Lebwohl et al.

Fuentes consultadas para contrastar y actualizar

Lectura de referencia: Treatment of Skin Disease: Comprehensive Therapeutic Strategies, Lebwohl MG, Heymann WR, Coulson IH, Murrell DF (eds.), Elsevier.
Rashid H, y cols. European guidelines (S3) on diagnosis and management of mucous membrane pemphigoid, initiated by the EADV. Parte I. J Eur Acad Dermatol Venereol 2021;35(9):1750-1764.
Schmidt E, y cols. European Guidelines (S3) on diagnosis and management of mucous membrane pemphigoid, initiated by the EADV. Parte II. J Eur Acad Dermatol Venereol 2021;35(10):1926-1948.
Nanda A, y cols. European S2k guidelines on management of autoimmune blistering diseases in children and adolescents. J Eur Acad Dermatol Venereol 2026;40(7):1137-1161.
Patel PM, Jones VA, Murray TN, Amber KT. A Review Comparing International Guidelines for the Management of Bullous Pemphigoid, Pemphigoid Gestationis, Mucous Membrane Pemphigoid, and Epidermolysis Bullosa Acquisita. Am J Clin Dermatol 2020;21(4):557-565.
Kasperkiewicz M, van Beek N, Schmidt E. Autoimmune Bullous Diseases: Therapeutic Update. Drugs 2026;86(4):485-506.
Ficha técnica MABTHERA 500 mg concentrado para solución para perfusión (rituximab), CIMA-AEMPS, nreg 98067002.
Ficha técnica FLEBOGAMMA DIF 100 mg/mL (inmunoglobulina humana normal intravenosa), CIMA-AEMPS, nreg 07404006.
Ficha técnica IMUREL 50 mg comprimidos (azatioprina), CIMA-AEMPS, nreg 50043.
Registro de SULFONA comprimidos (dapsona 100 mg), CIMA-AEMPS, nreg 15201: autorizada y no comercializada.
AEMPS. Acceso a medicamentos en situaciones especiales, Real Decreto 1015/2009.