Cornelia de Lange, Rubinstein-Taybi, Silver-Russell y disautonomía familiar: las pistas cutáneas de cuatro síndromes con talla baja
Sobre las fichas «Cornelia de Lange Syndrome», «Rubinstein-Taybi Syndrome», «Russell-Silver Syndrome» y «Familial Dysautonomia» (capítulo 13, Disorders with Short Stature) · Joel L. Spitz, 2004
Cuatro síndromes raros que casi nunca diagnostica el dermatólogo, pero en los que la piel da la pista o condiciona la conducta: hipertricosis, sinofridia y cutis marmorata en el Cornelia de Lange; queloides tras traumatismos mínimos y pilomatricomas en el Rubinstein-Taybi; sudoración excesiva y manchas café con leche mal interpretadas en el Silver-Russell; eritema en placas, hiperhidrosis y quemaduras indoloras en la disautonomía familiar. La lectura actualiza genes, criterios y consensos.
Obra de referencia: Joel L. Spitz, Genodermatoses: A Clinical Guide to Genetic Skin Disorders, 2.ª ed. (Lippincott Williams & Wilkins, 2004). Síntesis editorial DermRX actualizada a octubre de 2026 · Revisión clínica individual pendiente · 13 min de lectura.
En 20 segundos
- El síndrome de Cornelia de Lange es una cohesinopatía, por NIPBL en la mayoría: sinofridia, cejas gruesas, pestañas largas, hipertricosis y cutis marmorata sobre un retraso de crecimiento prenatal con microcefalia y manos pequeñas. Hasta uno de cada cinco casos clásicos es un mosaico que no se detecta en sangre.
- El síndrome de Rubinstein-Taybi (CREBBP, EP300) es el que más riesgo de queloides conlleva: uno de cada cuatro pacientes, espontáneos o tras traumatismos mínimos, desde la pubertad. Toda cirugía cutánea electiva debe pensarse dos veces.
- El síndrome de Silver-Russell es un trastorno de la impronta (pérdida de metilación en 11p15 o disomía uniparental materna del cromosoma 7). Su signo cutáneo útil es la sudoración excesiva del lactante, ligada a hipoglucemia; las manchas café con leche no apoyan el diagnóstico.
- La disautonomía familiar (ELP1) une insensibilidad al dolor y crisis autonómicas: placas eritematosas con la emoción, hiperhidrosis episódica, lengua sin papilas fungiformes, llanto sin lágrimas y quemaduras o autolesiones indoloras.
- La confirmación es molecular y la técnica depende de la sospecha: panel de cohesinopatías con un segundo tejido si la sangre es negativa, secuenciación con número de copias de CREBBP y EP300, estudio de metilación y búsqueda dirigida de la variante fundadora de ELP1.
Claves de la lectura
Cuatro síndromes raros y una misma pregunta
Ninguno de estos cuatro síndromes es dermatológico y, sin embargo, la piel aporta la pista o condiciona la conducta en todos: el vello y las cejas en el Cornelia de Lange, la cicatriz en el Rubinstein-Taybi, el sudor y las manchas en el Silver-Russell, el eritema y las quemaduras indoloras en la disautonomía familiar. Tres de ellos comparten además mecanismo, porque son trastornos de la regulación de la transcripción (cohesina, acetiltransferasas de histonas, impronta). Eso explica rasgos comunes, como la hipertricosis y las pestañas largas, y que la secuenciación convencional no siempre baste para confirmarlos.
Cornelia de Lange: las cejas puntúan
El consenso internacional de 2018 convirtió la impresión clínica en una puntuación. Seis rasgos cardinales valen dos puntos: sinofridia o cejas gruesas, nariz corta de punta elevada, filtrum largo y liso, labio superior fino con comisuras hacia abajo, oligodactilia y hernia diafragmática congénita. Siete rasgos sugestivos, entre ellos el hirsutismo, la microcefalia y las manos pequeñas, valen uno. Con 11 puntos o más y tres rasgos cardinales el diagnóstico es clínico aunque la genética sea negativa; con 9 o 10 se habla de forma no clásica, y entre 4 y 8 basta un rasgo cardinal para indicar el estudio molecular.
Mosaicismo: cuando la sangre no basta
NIPBL explica en torno al 70 % de los casos; en una serie en la que se estudiaron los cinco genes entonces conocidos y se buscó el mosaicismo, el rendimiento llegó al 84 %. Entre el 15 y el 20 % de los pacientes con fenotipo clásico tiene una variante de NIPBL en mosaico que no aparece en los linfocitos, porque las células sanguíneas portadoras se seleccionan en contra. Al sumar su serie a la literatura, el grupo español de referencia calculó que el 13,1 % de los diagnósticos moleculares son mosaicos, con una gravedad al menos similar. Si la sangre es negativa, procede repetir el estudio en mucosa oral o en fibroblastos de piel.
Rubinstein-Taybi: el síndrome con más riesgo de queloide
Así lo considera el consenso de 2024. En el estudio neerlandés y británico tenía queloides el 24 % de los pacientes, casi siempre múltiples (82 %), con inicio medio a los 11,9 años, en hombros y tórax, y todos con prurito; en una cohorte de adultos la cifra llega al 60 %. Aparecen de forma espontánea o tras traumatismos mínimos, como el roce de la ropa, y ningún tratamiento resulta del todo satisfactorio. La consecuencia es doble: el queloide figura entre los criterios diagnósticos de apoyo, y cualquier cirugía cutánea electiva, perforación o tatuaje debe evitarse o justificarse muy bien.
Pilomatricomas, vello y uñas en el Rubinstein-Taybi
Los pilomatricomas múltiples aparecen en el 17 % de los pacientes con confirmación molecular y los meningiomas en el 8 %, sin que el registro neerlandés demuestre más tumores malignos antes de los 40 años. La hipertricosis generalizada es frecuente (76 % con CREBBP, 51 % con EP300) y se atenúa con la edad; las pestañas largas son casi constantes. El recién nacido suele mostrar una mancha vascular prominente en la glabela, y los pulgares y primeros dedos del pie anchos, a veces angulados, favorecen las uñas encarnadas y las infecciones periungueales.
Silver-Russell: una enfermedad de la impronta
La obra daba la causa por desconocida. En 2005 se demostró la pérdida de metilación del centro de impronta telomérico de 11p15 (H19/IGF2), que explica entre el 30 y el 60 % de los casos; la disomía uniparental materna del cromosoma 7 añade entre el 5 y el 10 %. Ninguna de las dos se ve en un exoma convencional: hay que pedir un estudio de metilación. La puntuación de Netchine-Harbison (seis criterios; sospecha con cuatro) sigue indicando a quién estudiar, pero el segundo consenso internacional, de 2026, propone criterios estrictos y sobre todo moleculares y reserva el diagnóstico para esas dos alteraciones.
Sudor y manchas: lo que dice la piel en el Silver-Russell
El signo cutáneo útil es la sudoración excesiva del lactante, recogida en el 54 % de los pacientes en el primer consenso y a menudo nocturna, que debe hacer pensar en hipoglucemia (22 %) antes que en una hiperhidrosis primaria; dos de cada tres niños tienen además hoyuelos en los hombros. Las manchas café con leche, que la obra daba como rasgo cutáneo del síndrome, son poco frecuentes en los casos con confirmación molecular y en una serie resultaron más comunes en los niños sin ella. En un niño con talla baja y varias manchas hay que buscar otra explicación.
Disautonomía familiar: una neuropatía que se lee en la piel y en la lengua
Es una neuropatía sensitiva y autonómica recesiva, casi exclusiva de personas de ascendencia judía asquenazí (1 portador de cada 30), en la que el 99,5 % de los pacientes es homocigoto para la misma variante de corte y empalme de ELP1, antes IKBKAP. La exploración la delata: lengua lisa sin papilas fungiformes, llanto sin lágrimas, reflejos abolidos e insensibilidad al dolor. En las crisis autonómicas aparecen placas eritematosas en tronco y extremidades, hipertensión, vómitos y una sudoración profusa, paradójica en una enfermedad con menos fibras sudomotoras, que se atribuye a hipersensibilidad por desnervación.
Síndrome por síndrome: piel, diagnóstico y conducta
Primero los cuatro síndromes de la obra; después los signos cutáneos que comparten o que obligan a decidir y, por último, la confirmación, el seguimiento y el tratamiento.
Los cuatro síndromes de la obra
Síndrome de Cornelia de Lange
NIPBL (5p13.2) y genes de cohesina · AD o XL- Frecuencia
- Entre 1 de cada 10.000 y 1 de cada 30.000 nacidos; casi siempre de novo.
- Genes
- NIPBL en torno al 70 %; SMC1A (ligado al X) en torno al 5 %; SMC3, RAD21, HDAC8 (ligado al X), BRD4 y ANKRD11 en una minoría. Todos forman parte de la cohesina o la regulan.
- Pelo
- Sinofridia, cejas gruesas y arqueadas, pestañas largas, hipertricosis de frente, espalda y extremidades y línea de implantación baja en frente y nuca.
- Piel
- Cutis marmorata persistente y pezones y ombligo hipoplásicos; en el adulto, canas prematuras y, de forma ocasional, cutis verticis gyrata.
- Cara y manos
- Microcefalia, nariz corta con narinas antevertidas, filtrum largo, labio superior fino con comisuras hacia abajo; manos y pies pequeños, quinto dedo corto y, en una cuarta parte, defectos graves de la extremidad superior.
- Fuera de la piel
- Retraso de crecimiento de inicio prenatal, discapacidad intelectual, reflujo gastroesofágico, hipoacusia, cardiopatía, criptorquidia y conductas autolesivas (56 %), sobre todo dirigidas a las manos.
- Diagnóstico
- Puntuación clínica del consenso y panel de genes; si es negativo, estudio de mosaicismo en un segundo tejido y de deleciones o duplicaciones de NIPBL.
- Consejo genético
- Riesgo de recurrencia empírico del 1,5 % cuando no hay estudio molecular, por mosaicismo gonadal de un progenitor; las formas por SMC1A y HDAC8 siguen la herencia ligada al X.
Síndrome de Rubinstein-Taybi
CREBBP (16p13.3), EP300 (22q13.2) · AD de novo- Genes
- CREBBP en torno al 60 % y EP300 entre el 8 y el 10 %; ambos codifican acetiltransferasas de histonas. De novo en más del 99 %, con un riesgo de recurrencia del 0,5 al 1 %.
- Cara
- Cejas muy arqueadas, pestañas largas, hendiduras palpebrales hacia abajo, nariz convexa con la columela por debajo de las alas, paladar ojival y una sonrisa peculiar que casi cierra los ojos.
- Manos y pies
- Pulgares y primeros dedos del pie anchos (96 y 95 % con CREBBP), con angulación del pulgar en la mitad; con EP300 la angulación es excepcional.
- Piel
- Queloides (23 % con CREBBP, 10 % con EP300), pilomatricomas múltiples (17 %), hipertricosis, mancha vascular glabelar en el recién nacido y uñas encarnadas; también nevus, angiomas y pezones supernumerarios.
- Fuera de la piel
- Discapacidad intelectual, talla baja posnatal, microcefalia, cardiopatía congénita (30 %), criptorquidia, estreñimiento, anomalías renales y oculares, apnea del sueño y vía aérea difícil.
- Diagnóstico
- Puntuación del consenso de 2024: 12 puntos o más con criterio cardinal confirman el diagnóstico clínico; entre 5 y 11 indican el estudio molecular. Secuenciación de ambos genes con análisis de número de copias (MLPA o array).
- Tumores
- Más meningiomas (8 %) y pilomatricomas; sin exceso demostrado de tumores malignos antes de los 40 años, por lo que no se recomienda un cribado específico.
Síndrome de Silver-Russell
11p15 (H19/IGF2) o upd(7)mat · esporádico- Mecanismo
- Pérdida de metilación de H19/IGF2 en 11p15 (30 al 60 %) o disomía uniparental materna del cromosoma 7 (5 al 10 %). Las variantes de CDKN1C, IGF2, PLAG1 o HMGA2 causan cuadros parecidos y raros.
- Criterios
- Puntuación de Netchine-Harbison: pequeño para la edad gestacional, retraso de crecimiento posnatal, macrocefalia relativa al nacer, frente prominente, asimetría corporal y dificultades de alimentación o índice de masa corporal bajo. Cuatro o más justifican el estudio.
- Piel
- Sudoración excesiva (54 %) y hoyuelos en los hombros (66 %); manchas café con leche poco frecuentes en los casos confirmados.
- Cara y cuerpo
- Cara triangular (94 %), frente amplia, comisuras hacia abajo (48 %), micrognatia, clinodactilia del quinto dedo (75 %) y asimetría de extremidades por menor crecimiento de un lado.
- Fuera de la piel
- Dificultad grave de alimentación, hipoglucemia de ayuno (22 %), adrenarquia y pubertad adelantadas, escoliosis y riesgo metabólico desde la adolescencia.
- Diagnóstico
- Estudio de metilación de 11p15 y del cromosoma 7, no secuenciación. Si es normal, el consenso de 2026 orienta hacia otros trastornos de la impronta o de la vía de IGF2.
- Tratamiento
- Soporte nutricional y prevención de la hipoglucemia, hormona de crecimiento y análogos de GnRH si la pubertad progresa deprisa.
Disautonomía familiar
ELP1 (9q31.3) · AR, variante fundadora- Frecuencia
- Casi exclusiva de la población judía asquenazí: 1 portador de cada 30 y 1 caso por cada 3.600 nacidos en ese grupo.
- Gen
- ELP1 (antes IKBKAP): la variante c.2204+6T>C hace que se omita el exón 20, sobre todo en el tejido nervioso; el 99,5 % de los pacientes es homocigoto.
- Piel
- Placas eritematosas en tronco y extremidades con la emoción, la comida o las crisis; hiperhidrosis episódica; manos y pies fríos; quemaduras, úlceras y autolesiones indoloras.
- Boca y ojos
- Ausencia de papilas fungiformes, con lengua lisa, y sialorrea; ausencia de lágrimas e hipoestesia corneal, con úlceras corneales.
- Fuera de la piel
- Crisis de vómitos con hipertensión y taquicardia, hipotensión ortostática, disfagia con aspiración y enfermedad pulmonar crónica, escoliosis, ataxia, neuropatía óptica y enfermedad renal.
- Diagnóstico
- Estudio dirigido de ELP1. La prueba de histamina intradérmica (habón sin eritema reflejo alrededor) y la hipersensibilidad pupilar a la pilocarpina diluida quedan como apoyo clínico.
- Pronóstico
- Enfermedad progresiva; la supervivencia ha mejorado con el tratamiento de soporte. Predominan las causas respiratorias, la muerte súbita durante el sueño y la insuficiencia renal.
Signos cutáneos que obligan a decidir
Hipertricosis, sinofridia y pestañas largas
Diferencial sindrómico- Qué orienta
- Hipertricosis con sinofridia, retraso de crecimiento prenatal y manos pequeñas: Cornelia de Lange. Con pulgares anchos: Rubinstein-Taybi. Vello llamativo en los codos con cejas gruesas: Wiedemann-Steiner (KMT2A), que puede simular un Cornelia de Lange.
- Descartar
- Fármacos como minoxidil, ciclosporina o fenitoína; en la tricomegalia aislada, análogos de prostaglandinas e inhibidores de EGFR.
- Conducta
- Describir distribución y edad de inicio, medir al niño, explorar cara, manos y pies y derivar a genética. En el Rubinstein-Taybi el vello suele atenuarse con la edad.
Queloides en el Rubinstein-Taybi
Prevenir antes que tratar- Clínica
- Inicio hacia la pubertad, en hombros y tórax; múltiples, pruriginosos y a veces dolorosos; se han contado hasta cien en un mismo paciente.
- Prevención
- Evitar perforaciones, tatuajes y cirugía electiva; tratar pronto el acné del tronco y cualquier herida, y advertir del efecto del roce de tirantes y costuras.
- Tratamiento
- Corticoide intralesional repetido, compresión, crioterapia, láser, radioterapia local o cirugía, solos o combinados; ninguno es plenamente satisfactorio y la recidiva es frecuente.
- Si hay que operar
- Agrupar los procedimientos en una sola anestesia, elegir la incisión menor y planificar desde el principio la prevención posoperatoria.
Pilomatricomas múltiples
Contar, palpar y preguntar- Asociaciones
- Rubinstein-Taybi, distrofia miotónica, síndrome de Turner, poliposis adenomatosa familiar y déficit constitucional de reparación de errores de emparejamiento.
- Conducta
- Uno solo no requiere estudio. Con varios, anamnesis familiar y exploración dirigida: pulgares, fuerza y miotonía, talla y manchas café con leche.
- Cirugía
- La extirpación completa es el tratamiento habitual; en el Rubinstein-Taybi puede limitarse a los sintomáticos, y el riesgo de queloide pesa en la decisión.
Manchas café con leche con talla baja
No todo es neurofibromatosis- Primero
- Contar, medir y buscar efélides en pliegues, lentigos, macrocefalia y antecedentes familiares: la neurofibromatosis tipo 1 y el síndrome de Legius son lo más probable.
- Con otros signos
- Con fotosensibilidad, eritema facial o infecciones de repetición, síndromes de rotura cromosómica (Bloom, Nijmegen, Fanconi); con lentigos y cardiopatía, Noonan con lentigos múltiples.
- Silver-Russell
- Las manchas no apoyan el diagnóstico: son poco frecuentes cuando hay confirmación molecular.
Piel sin dolor: quemaduras, úlceras y autolesiones
Proteger y no confundir- Dónde
- Quemaduras en manos, mordeduras de lengua y labios, úlceras en puntos de apoyo, heridas que pasan inadvertidas y articulaciones neuropáticas.
- Causas
- Disautonomía familiar e insensibilidad congénita al dolor con anhidrosis. En el Cornelia de Lange las autolesiones se dirigen a las manos y pueden expresar dolor de otro origen.
- Conducta
- Regular la temperatura del agua, proteger radiadores, calzado adecuado, inspección diaria de la piel y cuidado dental. Ante quemaduras repetidas, explorar la sensibilidad antes de pensar en maltrato.
Confirmación, seguimiento y tratamiento
Qué prueba confirma cada sospecha
La clínica elige la técnica- Cornelia de Lange
- Panel de cohesinopatías; si es negativo, segundo tejido y MLPA de NIPBL.
- Rubinstein-Taybi
- Secuenciación de CREBBP y EP300 con estudio de número de copias; ARN o firma de metilación en los casos dudosos.
- Silver-Russell
- Metilación de 11p15 y disomía del cromosoma 7; si es normal, array, región 14q32 (síndrome de Temple) y genes de la vía de IGF2.
- Disautonomía familiar
- Búsqueda dirigida de la variante fundadora de ELP1.
Antes de operar o sedar
Tres riesgos distintos- Rubinstein-Taybi
- Queloide y vía aérea difícil: agrupar los procedimientos, avisar al anestesista del diagnóstico y prever desde el principio el cuidado de la cicatriz.
- Cornelia de Lange
- Vía aérea pequeña y reflujo: consulta preanestésica.
- Disautonomía familiar
- Inestabilidad hemodinámica y complicaciones respiratorias frecuentes: hidratación previa, anestesia local o regional siempre que sea posible y entorno hospitalario.
Seguimiento compartido
Qué preguntar en cada visita- Cornelia de Lange
- Reflujo, audición, visión y dolor no expresado como causa de autolesión.
- Rubinstein-Taybi
- Ojos (glaucoma y catarata), corazón, riñón, estreñimiento, sueño y peso.
- Silver-Russell
- Alimentación, glucemia, crecimiento y pubertad; riesgo metabólico en el adulto.
- Disautonomía familiar
- Deglución, tensión arterial, córnea, columna y función renal.
Disautonomía familiar: tratamiento
De soporte; fármacos en estudio- Hoy
- Lágrimas artificiales y protección corneal, gastrostomía y funduplicatura, ventilación no invasiva nocturna y tratamiento de las crisis.
- Con ensayo
- Carbidopa redujo la variabilidad y los picos de presión arterial en un ensayo cruzado con 22 pacientes (fuera de ficha técnica).
- En investigación
- Derivados orales de la cinetina que corrigen el corte y empalme de ELP1, un oligonucleótido antisentido intratecal en un ensayo de un solo paciente y terapia génica intravítrea; ninguno autorizado a octubre de 2026.
Contrastes que ordenan la sospecha
Cinco comparaciones entre los síndromes de la lectura y con los cuadros que comparten su signo cutáneo.
Cornelia de Lange frente a Rubinstein-Taybi
- Qué comparten
- Talla baja, microcefalia, discapacidad intelectual, hipertricosis y pestañas largas: ambos alteran la regulación de la cromatina.
- Cejas y nariz
- Sinofridia con nariz corta y narinas antevertidas en el Cornelia de Lange; cejas muy arqueadas con nariz convexa y columela baja en el Rubinstein-Taybi.
- Manos
- Pequeñas, con quinto dedo corto u oligodactilia, frente a pulgares y primeros dedos del pie anchos.
- Piel
- Cutis marmorata e hirsutismo frente a queloides, pilomatricomas y uñas encarnadas.
- Crecimiento
- Retraso de inicio prenatal en el primero; el segundo suele nacer con peso normal y se retrasa después.
Cornelia de Lange frente a Wiedemann-Steiner
- Vello
- Hipertricosis difusa con sinofridia frente a hipertricosis de los codos, frecuente pero no constante, con cejas gruesas y pestañas largas.
- Extremidades
- Los defectos de reducción de la extremidad superior orientan al Cornelia de Lange.
- Gen
- Cohesina frente a KMT2A; un panel amplio o un exoma resuelve la duda, porque la puntuación clínica puede coincidir.
Silver-Russell frente a neurofibromatosis tipo 1
- Manchas
- Escasas e inconstantes en el Silver-Russell; seis o más, con efélides en pliegues, en la neurofibromatosis.
- Cabeza
- Macrocefalia relativa con cara triangular pequeña frente a macrocefalia absoluta.
- Crecimiento
- Pequeño ya al nacer, con asimetría, en el Silver-Russell; talla baja moderada y posnatal en la neurofibromatosis.
- Prueba
- Metilación de 11p15 y del cromosoma 7 frente a secuenciación de NF1 y SPRED1.
Silver-Russell frente a Beckwith-Wiedemann
- Mecanismo
- Son imágenes especulares de la misma región 11p15: menor expresión de IGF2 y restricción del crecimiento en el primero; exceso de crecimiento en el segundo.
- Asimetría
- En el Silver-Russell el lado anómalo es el pequeño; en el Beckwith-Wiedemann, el grande.
- Tumores
- El Beckwith-Wiedemann requiere cribado de tumores embrionarios; el Silver-Russell no.
Disautonomía familiar frente a insensibilidad congénita al dolor con anhidrosis
- Sudor
- Hiperhidrosis episódica en la primera; ausencia de sudor con episodios de hipertermia en la segunda.
- Lágrimas y lengua
- Alacrimia y ausencia de papilas fungiformes solo en la disautonomía familiar.
- Origen y gen
- Ascendencia asquenazí y ELP1 frente a cualquier origen y NTRK1.
- Qué comparten
- Quemaduras, fracturas y autolesiones indoloras, que pueden interpretarse por error como maltrato.
Qué haría en consulta
Elaboración editorial propia de DermRX: escenarios construidos al integrar la lectura con guías, consensos y fichas técnicas vigentes. No sustituyen al juicio clínico ni a la valoración en una unidad de referencia.
Si un adolescente de 13 años con síndrome de Rubinstein-Taybi tiene tres pilomatricomas en cara y cuello, uno de ellos doloroso, y la familia pide quitarlos todos
Extirparía solo el sintomático, con la incisión menor posible, y fotografiaría los demás. Explicaría que uno de cada cuatro pacientes desarrolla queloides y pautaría desde el primer día medidas de prevención y una revisión precoz de la cicatriz.
Si una joven de 16 años con Rubinstein-Taybi presenta placas queloideas pruriginosas en hombros y escote sin herida previa
Las trataría con corticoide intralesional y compresión y aliviaría el prurito, advirtiendo de que la respuesta suele ser parcial. Desaconsejaría perforaciones, tatuajes y cirugía cosmética, y no buscaría una neoplasia, porque el queloide no se asocia a más riesgo tumoral.
Si un lactante de 5 meses que nació pequeño, con cara triangular y frente prominente, empapa la almohada cada noche
Pensaría en hipoglucemia antes que en hiperhidrosis y en un síndrome de Silver-Russell. Lo remitiría con preferencia a endocrinología pediátrica para controles de glucemia y estudio de metilación, y anotaría si hay asimetría de extremidades.
Si un niño de 5 años con talla baja y siete manchas café con leche llega con la etiqueta de «posible Silver-Russell»
Comprobaría si existe confirmación molecular. Buscaría efélides axilares e inguinales, lentigos, macrocefalia, fotosensibilidad y eritema facial, y solicitaría el estudio de NF1 y SPRED1; con fotosensibilidad o infecciones repetidas, pediría valorar un síndrome de rotura cromosómica.
Si una niña de 2 años con microcefalia, sinofridia, pestañas largas y vello abundante en espalda y antebrazos tiene un panel genético en sangre negativo
No descartaría un síndrome de Cornelia de Lange. Aplicaría la puntuación del consenso y propondría a genética repetir el estudio en un segundo tejido, ofreciéndome a tomar una biopsia de piel para fibroblastos, además del análisis de deleciones de NIPBL.
Si un niño de 3 años de familia asquenazí, con neumonías por aspiración, tiene quemaduras indoloras en las manos y placas rojas en el tronco cuando llora, sin lágrimas
Miraría la lengua en busca de papilas fungiformes y exploraría los reflejos. Pediría el estudio dirigido de ELP1, daría pautas de protección frente a quemaduras y dejaría constancia de que las lesiones tienen una explicación neuropática.
Si los padres de una niña con síndrome de Cornelia de Lange consultan por heridas en los dedos que ella misma se provoca desde hace unas semanas
Curaría las heridas y protegería las manos, pero buscaría sobre todo una causa de dolor reciente: reflujo, otitis, problemas dentales o estreñimiento. Pediría a pediatría que la revise antes de atribuir el cambio a la conducta.
Perlas de examen y de consulta
◆Cutis marmorata que no cede con el calor
Un moteado reticulado persistente en un lactante pequeño, con vello en la frente y la espalda y cejas que se unen en la línea media, es una de las combinaciones más reconocibles del síndrome de Cornelia de Lange.
◆Pestañas largas: una lista corta
La tricomegalia congénita acompaña a varios síndromes con talla baja, entre ellos Cornelia de Lange, Rubinstein-Taybi, Costello, Kabuki y Coffin-Siris. Cuando es adquirida hay que preguntar por colirios de prostaglandinas e inhibidores de EGFR.
◆Mancha salmón que llama la atención
En el recién nacido con Rubinstein-Taybi es habitual una mancha salmón marcada en la glabela, sobre una frente prominente. Si se acompaña de pulgares anchos y pelo abundante y oscuro, la sospecha puede plantearse en la primera semana.
◆Preeclampsia y pulgares poco llamativos
Con variantes de EP300 los pulgares casi nunca están angulados y la cara es menos típica. Orienta el antecedente obstétrico: hubo preeclampsia en 12 de 52 gestaciones, frente a 2 de 59 cuando el gen era CREBBP.
◆Hoyuelos en los hombros
Las depresiones cutáneas sobre los hombros, presentes en dos de cada tres niños con Silver-Russell, son un signo menor fácil de comprobar al desvestir a un lactante pequeño con cara triangular.
◆El lado anómalo es el pequeño
En el Silver-Russell la asimetría se debe a que una mitad crece menos. Si el lado llamativo es el grande, con piel gruesa, nevus epidérmicos o malformaciones vasculares, hay que pensar en un mosaico de sobrecrecimiento.
◆La punta de la lengua
Las papilas fungiformes se ven a simple vista como puntos rojos en la punta y los bordes de la lengua. Su ausencia, con una lengua lisa y pálida, es un signo de cabecera de la disautonomía familiar que se explora en segundos.
◆Uñas del pulgar ancho
En el Rubinstein-Taybi las uñas encarnadas afectan a manos y pies, sobre todo en pulgares y primeros dedos parcialmente duplicados. El cuidado ungueal y el calzado ancho previenen infecciones y evitan una cirugía que conviene no tener que hacer.
Actualización DermRX
Qué ha cambiado entre la obra (2004) y octubre de 2026.
Actualización DermRXCornelia de Lange: de un gen recién descrito a siete
La segunda edición de la obra recogía NIPBL, publicado ese mismo año, como hallazgo en «algunos casos». Hoy se conocen siete genes de la cohesina o de su regulación, NIPBL explica en torno al 70 % y el primer consenso internacional (2018) fijó una puntuación clínica que permite el diagnóstico aunque el estudio molecular sea negativo.
Fuente: Krantz ID, et al. Nat Genet. 2004;36(6):631-5. PMID: 15146186. Kline AD, et al. Nat Rev Genet. 2018;19(10):649-666. PMID: 29995837.Actualización DermRXEl mosaicismo, causa frecuente de estudios negativos
Entre el 15 y el 20 % de los casos clásicos tiene una variante en mosaico ausente en sangre. El grupo español de referencia, que añadió 11 pacientes a los publicados, estimó que el 13,1 % de los diagnósticos moleculares son mosaicos y demostró la selección negativa de las células portadoras en la sangre.
Fuente: Latorre-Pellicer A, et al. Sci Rep. 2021;11(1):15459. PMID: 34326454. Kline AD, et al. Nat Rev Genet. 2018;19(10):649-666. PMID: 29995837.Actualización DermRXRubinstein-Taybi: segundo gen, queloides cuantificados y primer consenso
En 2004 solo se conocía CREBBP y el análisis molecular se anunciaba para el futuro. EP300 se identificó en 2005, y la serie de 52 pacientes con este gen mostró un fenotipo más leve. El queloide se cuantificó en 2014, el registro neerlandés no encontró más cáncer antes de los 40 años y el consenso de 2024 aporta criterios puntuados y recomendaciones por órgano.
Fuente: Lacombe D, et al. J Med Genet. 2024;61(6):503-519. PMID: 38471765. van de Kar AL, et al. Br J Dermatol. 2014;171(3):615-21. PMID: 25132000. Boot MV, et al. Am J Med Genet A. 2018;176(3):597-608. PMID: 29359884. Fergelot P, et al. Am J Med Genet A. 2016;170(12):3069-3082. PMID: 27648933.Actualización DermRXSilver-Russell: de causa desconocida a trastorno de la impronta
La obra solo podía citar la disomía uniparental materna del cromosoma 7 en un 10 % de los casos. La epimutación de 11p15 se describió en 2005, la puntuación de Netchine-Harbison se validó en 2015 con una sensibilidad del 98 % y el primer consenso apareció en 2016. El segundo, de 2026, propone criterios sobre todo moleculares y adapta el seguimiento a cada subgrupo.
Fuente: Gicquel C, et al. Nat Genet. 2005;37(9):1003-7. PMID: 16086014. Azzi S, et al. J Med Genet. 2015;52(7):446-53. PMID: 25951829. Wakeling EL, et al. Nat Rev Endocrinol. 2016;13(2):105-124. PMID: 27585961. Wakeling E, et al. Nat Rev Endocrinol. 2026. PMID: 42778655.Actualización DermRXLas manchas café con leche pierden valor diagnóstico
Figuraban como el signo cutáneo del síndrome de Silver-Russell. En la serie de Hong Kong fueron más frecuentes en los niños sin confirmación molecular, y el primer consenso las cita solo en el diagnóstico diferencial, junto a la fotosensibilidad, como motivo para buscar un síndrome de rotura cromosómica.
Fuente: Luk HM, et al. Hong Kong Med J. 2016;22(6):526-33. PMID: 27468965. Wakeling EL, et al. Nat Rev Endocrinol. 2016;13(2):105-124. PMID: 27585961.Actualización DermRXDisautonomía familiar: nuevo nombre del gen y primeros ensayos
IKBKAP se denomina hoy ELP1. La obra remitía al tratamiento de soporte; desde entonces un ensayo cruzado ha demostrado que carbidopa reduce la variabilidad de la presión arterial, y están en desarrollo moduladores orales del corte y empalme, oligonucleótidos antisentido y terapia génica, ninguno autorizado.
Fuente: González-Duarte A, et al. Clin Auton Res. 2023;33(3):269-280. PMID: 37204536. Norcliffe-Kaufmann L, et al. Hypertension. 2020;76(3):724-731. PMID: 32654554. Grobocopatel Marra M, et al. Expert Rev Neurother. 2025;25(8):939-949. PMID: 40580154.Actualización DermRXDe la prueba de histamina al estudio genético
La obra detallaba la prueba de histamina intradérmica y la de pilocarpina ocular. Siguen siendo válidas como exploración, pero la confirmación es genética. También se ha explicado la hiperhidrosis: la sudoración basal está aumentada pese a la pérdida de fibras, por hipersensibilidad sudomotora.
Fuente: Axelrod FB, et al. Orphanet J Rare Dis. 2007;2:39. PMID: 17915006. Bickel A, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2004;75(2):275-9. PMID: 14742604.Conectar con DermRX
Referencias
Lectura de referencia
Joel L. Spitz. Cornelia de Lange Syndrome; Rubinstein-Taybi Syndrome; Russell-Silver Syndrome; Familial Dysautonomia (capítulo 13, Disorders with Short Stature; perlas clínicas de Kurt Hirschhorn y Judith Willner). En: Spitz JL. Genodermatoses: A Clinical Guide to Genetic Skin Disorders. 2.ª ed. Filadelfia: Lippincott Williams & Wilkins; 2004.
Fuentes consultadas para contrastar y actualizar
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- Wakeling E, Davies JH, Giabicani E, O’Connell SM, Harbison MD, Perriere A, et al. Diagnosis and management of Silver-Russell syndrome: second international consensus statement. Nat Rev Endocrinol. 2026. PMID: 42778655.
- Wakeling EL, Brioude F, Lokulo-Sodipe O, O’Connell SM, Salem J, Bliek J, et al. Diagnosis and management of Silver-Russell syndrome: first international consensus statement. Nat Rev Endocrinol. 2016;13(2):105-124. PMID: 27585961.
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- Grobocopatel Marra M, Kuijpers M, Kaufmann H, Gonzalez-Duarte A. Advances in the treatment of familial dysautonomia: what does the future hold?. Expert Rev Neurother. 2025;25(8):939-949. PMID: 40580154.