Síndrome de Proteus y espectro de Beckwith-Wiedemann: sobrecrecimiento en mosaico, riesgo tromboembólico y vigilancia de tumores embrionarios
Sobre las fichas «Proteus Syndrome» y «Beckwith-Wiedemann Syndrome» (capítulo 3, Disorders of Vascularization) · Joel L. Spitz, 2004
Un niño que crece de forma asimétrica plantea preguntas distintas según el diagnóstico: quién corre riesgo de trombosis y deformidad progresiva, y a quién hay que hacer una ecografía abdominal cada tres meses. Esta lectura separa el síndrome de Proteus (AKT1 en mosaico) del espectro PIK3CA con el que se confundía, y actualiza el espectro de Beckwith-Wiedemann (impronta de 11p15): criterios, estudio molecular, vigilancia tumoral y los signos cutáneos que permiten sospecharlos.
Obra de referencia: Joel L. Spitz, Genodermatoses: A Clinical Guide to Genetic Skin Disorders, 2.ª ed. (Lippincott Williams & Wilkins, 2004). Síntesis editorial DermRX actualizada a octubre de 2026 · Revisión clínica individual pendiente · 13 min de lectura.
En 20 segundos
- El síndrome de Proteus se debe a la variante AKT1 c.49G>A en mosaico: el niño nace normal o casi normal y el sobrecrecimiento, asimétrico y desproporcionado, aparece y progresa durante la infancia.
- Su signo más específico es el nevus cerebriforme de tejido conectivo, casi siempre plantar; lo acompañan nevus epidérmico lineal, lipomas o zonas de lipoatrofia y malformaciones vasculares.
- Lo que acorta la vida es la trombosis venosa profunda con embolia pulmonar: toda cirugía o inmovilización exige un plan de profilaxis, y la disnea o el dolor de una pierna se estudian con urgencia.
- Si el sobrecrecimiento ya era llamativo al nacer, con masas lipomatosas y partes blandas de aspecto hinchado, lo probable es el espectro PIK3CA (CLOVES) y no un Proteus; la distinción decide el tratamiento dirigido.
- El espectro de Beckwith-Wiedemann es un trastorno de la impronta en 11p15: macroglosia, onfalocele, sobrecrecimiento lateralizado e hipoglucemia neonatal, con mancha vascular glabelar y surcos o fositas en la oreja como pistas cutáneas.
- El subtipo molecular marca el riesgo de tumor embrionario y la vigilancia: ecografía abdominal cada 3 meses hasta los 7 años, de la que el consenso europeo exime a la pérdida de metilación de IC2.
Claves de la lectura
Proteus es una pareja de gen y fenotipo
La variante activadora AKT1 c.49G>A (p.Glu17Lys) se halló en 26 de los 29 pacientes del estudio original, con fracciones del alelo mutado en tejido de entre el 1 y cerca del 50 %. Los criterios de 2019 combinan una puntuación clínica ponderada con el resultado molecular: 10 puntos o más con la variante definen el síndrome de Proteus relacionado con AKT1; entre 2 y 9, el espectro de sobrecrecimiento relacionado con AKT1; sin estudio genético se exigen 15. Los rasgos propios del espectro PIK3CA restan puntos.
Nace bien y después se desproporciona
A diferencia de casi todos los sobrecrecimientos segmentarios, el Proteus rara vez es evidente al nacer. La asimetría aparece en los dos primeros años, avanza de forma irregular y deformante durante la infancia (macrodactilia, dismetría, hiperostosis craneal, escoliosis) y se frena al terminar la adolescencia. Ese calendario posnatal y la desproporción, no el tamaño, son lo que lo distingue en la exploración y lo que explica que los padres aporten fotografías de un lactante aparentemente normal.
El nevus cerebriforme es el signo que pesa
Es una placa firme, del color de la piel, con surcos profundos que recuerdan a las circunvoluciones cerebrales, localizada en la planta y a veces en la palma. Comienza como pápulas y nódulos confluentes y se extiende: en una serie de 22 pacientes con fotografías seriadas, su superficie relativa creció un 5,6 % al año en los niños; en el adulto tiende a estabilizarse. El nevus epidérmico y las malformaciones vasculares, en cambio, aparecen pronto y apenas progresan.
La trombosis es la muerte evitable
En la cohorte de los Institutos Nacionales de Salud estadounidenses, 6 de los 10 pacientes fallecidos murieron por trombosis venosa profunda o embolia pulmonar, y todos los episodios tromboembólicos de los supervivientes ocurrieron tras una cirugía y en un miembro afecto. La probabilidad de muerte fue del 25 % a los 22 años, casi siempre antes de esa edad. Malformaciones vasculares, inmovilidad, cirugía y un posible efecto de la propia variante sobre el endotelio se suman; ninguna prueba aislada identifica a quien se trombosará.
Lo que la obra llamaba Proteus hoy son tres enfermedades
En 2004 se incluían bajo este nombre cuadros con variantes de PTEN y los síndromes de Riley-Smith y Bannayan. Hoy se separan tres grupos: el Proteus por AKT1; el espectro PIK3CA, con CLOVES como forma más parecida, delimitado en 2007 a partir de pacientes diagnosticados antes de Proteus; y el sobrecrecimiento segmentario por PTEN (SOLAMEN o Cowden segmentario de tipo 2), en el que una variante germinal se suma a la pérdida del alelo normal en la zona afecta. Cada uno tiene riesgos, vigilancia y fármacos distintos.
Beckwith-Wiedemann es un espectro con puntuación
El consenso internacional de 2018 sustituyó el síndrome clásico por un espectro que incluye las formas atípicas y el sobrecrecimiento lateralizado aislado con anomalía de 11p15. Los rasgos cardinales (macroglosia, onfalocele, sobrecrecimiento lateralizado, tumor de Wilms multifocal, hiperinsulinismo prolongado, hallazgos anatomopatológicos propios) suman 2 puntos cada uno, y los sugestivos, 1. Con 4 puntos o más el diagnóstico es clínico; con 2 o más se indica el estudio molecular. La macrosomía, presente solo en la mitad, dejó de ser cardinal.
El subtipo molecular predice el tumor
En un metanálisis de 1.370 pacientes, el 7,4 % desarrolló una neoplasia, pero con diferencias muy amplias: 2,5 % con pérdida de metilación de IC2, 8,6 % con variantes de CDKN1C, 13,8 % con disomía uniparental paterna y 22,8 % con ganancia de metilación de IC1. El tumor de Wilms se concentra en IC1 y en la disomía; el hepatoblastoma y el carcinoma suprarrenal, en la disomía; los tumores neuroblásticos, en CDKN1C. Conocer el subtipo ya no es un dato académico: decide a quién, con qué y hasta cuándo se vigila.
Dos protocolos de vigilancia, uno a cada lado del Atlántico
El consenso europeo propone ecografía abdominal cada 3 meses hasta los 7 años en todos los subtipos salvo la pérdida de metilación de IC2, y no recomienda la alfafetoproteína sistemática. El grupo de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer mantiene en 2024 una pauta uniforme, porque el subtipo hallado en sangre no siempre coincide con el del tejido: ecografía abdominal completa y alfafetoproteína trimestrales hasta el tercer cumpleaños y ecografía renal hasta el séptimo. La actualización italiana de 2025 incorpora la alfafetoproteína universal hasta los 3 años.
Enfermedad por enfermedad: signos, confirmación y seguimiento
Las dos entidades de la obra, lo que hoy se separa del Proteus, los subtipos moleculares de Beckwith-Wiedemann y el seguimiento y tratamiento de ambos.
Las dos entidades de la obra
Síndrome de Proteus
AKT1 (14q32.33) · mosaico somático- Inicio
- Aspecto normal o casi normal al nacer. El sobrecrecimiento se hace evidente en los dos primeros años; la mediana de edad al diagnóstico en la mayor cohorte fue de 19 meses.
- Sobrecrecimiento
- Asimétrico, desproporcionado y deformante, de hueso, partes blandas y vísceras: macrodactilia, dismetría, hiperostosis del cráneo y del conducto auditivo, escoliosis, megaespondilodisplasia.
- Piel
- Nevus cerebriforme de tejido conectivo en plantas y, con menos frecuencia, palmas; nevus epidérmico lineal de aparición temprana; parches de hipertricosis asimétrica en el 64 % de una serie de 45 pacientes.
- Tejido adiposo y vasos
- Lipomas, sobrecrecimiento graso y zonas de lipoatrofia; malformaciones capilares, venosas o linfáticas.
- Otros órganos
- Enfermedad pulmonar bullosa, hemimegalencefalia y otras anomalías cerebrales, fenotipo facial característico asociado a discapacidad intelectual o crisis, y visceromegalias.
- Tumores
- Meningioma, cistoadenoma ovárico bilateral, adenoma monomorfo de parótida y cistoadenoma testicular; se cuentan entre los criterios diagnósticos.
- Confirmación
- Variante AKT1 c.49G>A en tejido afecto (biopsia de piel lesional o pieza quirúrgica). El estudio en sangre suele ser negativo.
- Pronóstico
- Probabilidad de muerte del 25 % a los 22 años, por tromboembolia y enfermedad pulmonar sobre todo; después de la adolescencia la enfermedad se estabiliza.
Espectro de Beckwith-Wiedemann
Impronta en 11p15.5 · casi siempre esporádico- Nomenclatura
- «Síndrome de onfalocele, macroglosia y gigantismo» en la obra. El espectro abarca la forma clásica, las atípicas y el sobrecrecimiento lateralizado aislado con anomalía de 11p15. Prevalencia estimada de 1 por 10.340 nacidos vivos.
- Rasgos cardinales
- Macroglosia (en torno al 90 % de las formas clásicas), onfalocele, sobrecrecimiento lateralizado, tumor de Wilms multifocal o nefroblastomatosis, hiperinsulinismo de más de una semana y citomegalia de la corteza suprarrenal, displasia mesenquimal placentaria o adenomatosis pancreática.
- Rasgos sugestivos
- Peso al nacer superior a 2 desviaciones estándar, nevus flammeus facial, polihidramnios o placentomegalia, surcos o fositas auriculares, hipoglucemia transitoria, tumor embrionario típico, nefromegalia o hepatomegalia y hernia umbilical o diástasis de rectos.
- Piel y oreja
- Mancha vascular de la línea media (glabela, párpados superiores, a veces nariz y labio superior), surcos lineales en el lóbulo y fositas en la cara posterior del hélix. Se asocian sobre todo a los defectos del dominio centromérico (IC2 y CDKN1C).
- Periodo neonatal
- Hipoglucemia por hiperinsulinismo en el 30 al 60 %; persiste más de una semana en hasta el 20 %. Cardiopatía congénita en el 13 al 20 % y anomalías nefrourológicas en el 28 al 61 %.
- Confirmación
- Metilación de IC1 e IC2 con análisis del número de copias como primer paso; identifica una anomalía en torno al 80 % de los casos. Si es normal y la sospecha persiste, repetir en mucosa oral o fibroblastos, porque el mosaicismo es la regla, y secuenciar CDKN1C.
- Pronóstico
- Desarrollo cognitivo habitualmente normal si se evita la hipoglucemia grave; talla adulta en la parte alta de la normalidad; el riesgo tumoral es máximo en los dos primeros años y desciende después.
Lo que hoy se separa del Proteus
CLOVES y espectro PIK3CA
PIK3CA (3q26.32) · mosaico somático- Clínica
- Masas lipomatosas del tronco, a menudo con malformación capilar encima, malformaciones linfáticas, venosas o arteriovenosas paraespinales, nevus epidérmico, escoliosis y pies y manos anchos con separación del primer dedo.
- Diferencia clave
- El sobrecrecimiento es congénito, de partes blandas y sin distorsión ósea progresiva; la deformidad aparece solo tras cirugías mayores.
- Estudio
- Variante de PIK3CA en tejido afecto: se halló en los 6 pacientes de la serie original, con fracciones del alelo mutado del 3 al 30 %.
- Riesgos y tratamiento
- Tromboembolia, afectación medular por la malformación paraespinal y mayor riesgo de tumor de Wilms en la infancia. Es candidato a alpelisib o sirolimus en las formas graves.
Sobrecrecimiento segmentario por PTEN
PTEN (10q23.31) · germinal con segundo evento- Clínica
- Sobrecrecimiento de un segmento, lipomatosis, malformación arteriovenosa o vascular mixta y nevus epidérmico lineal, junto a macrocefalia y signos de enfermedad de Cowden en el paciente o en la familia.
- Mecanismo
- Variante germinal de PTEN y pérdida del alelo normal limitada a las lesiones atípicas.
- Nomenclatura
- SOLAMEN o síndrome de Cowden segmentario de tipo 2. El síndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba, que la obra situaba junto al Proteus, pertenece también al espectro de PTEN.
- Consecuencia
- Estudio de PTEN en sangre, consejo genético familiar y vigilancia oncológica propia de este gen.
Subtipos moleculares de Beckwith-Wiedemann
Pérdida de metilación de IC2
KCNQ1OT1 · en torno al 50 % de los casos- Fenotipo
- Onfalocele, macroglosia, nevus flammeus y anomalías auriculares; sobrecrecimiento más posnatal que neonatal.
- Contexto
- Es el subtipo de más del 90 % de los niños concebidos por reproducción asistida y el habitual en gemelas monocigóticas discordantes. Un tercio presenta alteración de la impronta en varios loci.
- Tumor
- Riesgo del 2,5 %; el tumor de Wilms es excepcional y predominan hepatoblastoma y otros tumores.
Ganancia de metilación de IC1
H19/IGF2 · del 5 al 10 %- Fenotipo
- Macrosomía neonatal casi constante, anomalías renales y ureterales.
- Tumor
- Riesgo del 22,8 %, casi todo tumor de Wilms.
- Herencia
- Obliga a buscar deleciones o variantes de IC1, transmisibles por vía materna con riesgo de recurrencia de hasta el 50 %.
Disomía uniparental paterna de 11p15
En mosaico · en torno al 20 %- Fenotipo
- Sobrecrecimiento lateralizado como rasgo dominante, hiperinsulinismo persistente y macroglosia menos frecuente.
- Tumor
- Riesgo del 13,8 %: tumor de Wilms, hepatoblastoma y carcinoma suprarrenal.
- Herencia
- Evento poscigótico: riesgo de recurrencia muy bajo.
Variantes de CDKN1C
5 % de esporádicos · 40 % de familiares- Fenotipo
- Onfalocele, nevus flammeus y anomalías auriculares. Es el gen p57(KIP2) que la obra presentaba como causa única.
- Tumor
- Riesgo del 8,6 %, con predominio de los tumores neuroblásticos; en 126 pacientes revisados en 2024 no hubo tumor de Wilms ni hepatoblastoma.
- Herencia
- Autosómica dominante con efecto del progenitor de origen: se expresa cuando se hereda de la madre, con un riesgo de recurrencia del 50 %.
Seguimiento y tratamiento
Tromboembolia en el Proteus
Plan antes de cada cirugía- Vigilancia
- Enseñar a la familia los signos de trombosis venosa y de embolia pulmonar. El dímero D sirve de cribado, pero está elevado en la mitad de los pacientes sin trombosis; las trombosis se dieron con valores superiores al doble del límite normal.
- Prevención
- Profilaxis antitrombótica perioperatoria y en inmovilizaciones, pactada con hematología, movilización precoz y limitación de las cirugías a las imprescindibles.
- Imagen
- La ecografía Doppler y la angiorresonancia venosa detectan malformaciones vasculares que no se aprecian en la exploración.
Ortopedia, pulmón y piel en el Proteus
Equipo multidisciplinar- Ortopedia
- Seguimiento de la dismetría y de la escoliosis desde el diagnóstico; las correcciones se planifican pronto porque el sobrecrecimiento continúa hasta el final del crecimiento.
- Pulmón
- Preguntar por disnea y tolerancia al esfuerzo; la enfermedad bullosa condiciona la anestesia y el pronóstico.
- Piel
- Calzado a medida, higiene de los surcos y tratamiento de la maceración y el mal olor del nevus cerebriforme; la resección rara vez es satisfactoria.
Vigilancia tumoral en Beckwith-Wiedemann
Ecografía trimestral hasta los 7 años- Consenso europeo de 2018
- Ecografía abdominal cada 3 meses hasta los 7 años en IC1, disomía, CDKN1C y formas clásicas sin anomalía molecular; no en IC2. Sin alfafetoproteína sistemática.
- Actualización estadounidense de 2024
- Pauta uniforme: ecografía abdominal completa y alfafetoproteína cada 3 meses hasta el tercer cumpleaños; después, ecografía renal hasta el séptimo. Excepción: con variantes de CDKN1C solo se vigila el neuroblastoma.
- Interpretar la alfafetoproteína
- Los valores son más altos que en otros lactantes; se sigue la tendencia descendente y se usan los valores de referencia propios del síndrome.
Hipoglucemia, macroglosia y dismetría
Primeros meses y primeros años- Hipoglucemia
- Cribado antes del alta en todo recién nacido con sospecha; objetivo de glucemia superior a 70 mg/dl. Diazóxido o análogos de somatostatina si persiste; pancreatectomía en casos refractarios.
- Macroglosia
- Vigilar alimentación, apnea obstructiva y oclusión. La mayoría se maneja sin cirugía: en una serie de 320 niños, el 72,2 % no se operó en los 3 primeros años y la apnea y la macroglosia mejoraron con el crecimiento facial. La glosectomía parcial, salvo obstrucción, se difiere al menos hasta los 12 meses.
- Dismetría
- Alza si la diferencia es inferior a 2 cm; valorar epifisiodesis si la supera.
En investigación
Miransertib, inhibidor de AKT- Farmacodinámica
- En el estudio de fase 0/1, una dosis de 5 mg/m² al día redujo a la mitad la fosforilación de AKT en el tejido afecto de 5 de 6 pacientes con Proteus, con disminución de un nevus cerebriforme y del dolor en niños.
- Ensayo MOSAIC
- Fase 1/2 con 49 participantes (45 con espectro PIK3CA y 4 con Proteus): tolerabilidad aceptable; el diseño no permitió evaluar la eficacia.
- Situación
- Sin autorización en ninguna indicación a octubre de 2026.
Contrastes para etiquetar bien un sobrecrecimiento
Cuatro comparaciones que cambian la vigilancia y el tratamiento.
Proteus frente a CLOVES
- Al nacer
- Normal o casi normal en el Proteus; sobrecrecimiento ya evidente en CLOVES.
- Tipo de sobrecrecimiento
- Óseo, desproporcionado y deformante frente a blando, graso, de aspecto hinchado y más proporcionado.
- Pies
- Nevus cerebriforme firme y con surcos profundos frente a pie ancho y blando, con separación del primer dedo y pliegues plantares.
- Gen y fármaco
- AKT1 y miransertib en investigación frente a PIK3CA y alpelisib.
Proteus frente a neurofibromatosis tipo 1
- Qué se confunde
- El gigantismo de un miembro, las masas de partes blandas y la deformidad craneal.
- Qué los separa
- Manchas café con leche múltiples, efélides en pliegues y neurofibromas en la neurofibromatosis; nevus cerebriforme y nevus epidérmico en el Proteus.
- Herencia
- Autosómica dominante frente a mosaico esporádico sin transmisión familiar.
Beckwith-Wiedemann frente a Simpson-Golabi-Behmel y Sotos
- Simpson-Golabi-Behmel
- Ligado al X. Comparte macroglosia, visceromegalia y riesgo de tumores embrionarios; lo delatan los rasgos faciales toscos, los pezones supernumerarios, la polidactilia y la fisura palatina.
- Sotos
- Macrocefalia, frente prominente, edad ósea avanzada y retraso del desarrollo, sin onfalocele ni macroglosia.
- Pista
- Una discapacidad intelectual en un supuesto Beckwith-Wiedemann sin anomalía de 11p15 obliga a replantear el diagnóstico.
Sobrecrecimiento lateralizado aislado: 11p15 frente a PIK3CA
- Concepto
- Asimetría de una parte del cuerpo sin un patrón sindrómico reconocible; el término sustituye a hemihipertrofia y hemihiperplasia aisladas.
- Si es 11p15
- Forma parte del espectro de Beckwith-Wiedemann y conlleva vigilancia de tumores embrionarios.
- Si es PIK3CA
- Forma parte del espectro PROS; hay que buscar malformaciones vasculares y lipomatosas y valorar el riesgo trombótico.
- Estudio
- Metilación de 11p15 en sangre y, si es normal, en mucosa oral o fibroblastos; PIK3CA en piel o tejido afecto.
Qué haría en consulta
Elaboración editorial propia de DermRX: escenarios construidos al integrar la lectura con guías, consensos y fichas técnicas vigentes. No sustituyen al juicio clínico ni a la valoración en una unidad de referencia.
Si un niño de 2 años que nació sin anomalías presenta desde los 10 meses crecimiento progresivo de dos dedos del pie, una planta engrosada con surcos y un nevus epidérmico lineal en el cuello
Sospecharía un síndrome de Proteus. Aplicaría la puntuación de 2019, tomaría una biopsia de piel afecta para estudiar AKT1 y lo derivaría a genética clínica y ortopedia infantil. Explicaría desde la primera visita los signos de trombosis venosa y de embolia pulmonar.
Si un adolescente con Proteus confirmado va a ser intervenido de una epifisiodesis
Contactaría con hematología y anestesia para pactar la profilaxis antitrombótica perioperatoria y la movilización precoz. Pediría dímero D basal y recordaría que la afectación pulmonar bullosa puede complicar la anestesia.
Si una niña de 9 años con Proteus acude por disnea de inicio brusco y dolor torácico
La enviaría a urgencias con la indicación expresa de descartar una embolia pulmonar. No lo atribuiría a ansiedad ni a una infección respiratoria hasta tener la prueba de imagen.
Si un recién nacido tiene un pie claramente mayor que el otro, una masa blanda en la espalda con mancha vascular encima y un nevus epidérmico en el costado
Pensaría en CLOVES antes que en Proteus, porque el sobrecrecimiento es congénito. Pediría resonancia de la columna y de la masa, ecografía renal y estudio de PIK3CA en tejido afecto, y lo remitiría a una unidad de anomalías vasculares.
Si una recién nacida presenta macroglosia, mancha vascular en la glabela y surcos en ambos lóbulos auriculares
Sumaría los puntos del consenso: la macroglosia ya obliga al estudio. Comprobaría la glucemia antes del alta, solicitaría el estudio de metilación de 11p15 y una ecografía abdominal, y la derivaría a genética clínica.
Si un lactante con Beckwith-Wiedemann confirmado tiene una disomía uniparental paterna de 11p15
Me aseguraría de que sigue un programa de ecografía abdominal cada 3 meses y preguntaría al equipo de oncología o genética si se añade la alfafetoproteína. Vigilaría la dismetría, porque es el subtipo con más sobrecrecimiento lateralizado.
Si un niño de 4 años tiene una pierna más larga y gruesa que la otra, sin otros hallazgos, y la metilación de 11p15 en sangre fue normal
No daría el estudio por cerrado: el mosaicismo puede no detectarse en sangre. Propondría repetirlo en mucosa oral o en fibroblastos y estudiar PIK3CA en piel del lado afecto, y mantendría la vigilancia ecográfica hasta aclarar el diagnóstico.
Perlas de examen y de consulta
◆La planta que parece un cerebro
Un engrosamiento plantar firme con surcos profundos en un niño con asimetría corporal es casi sinónimo de Proteus. Medir y fotografiar su extensión en cada visita documenta la progresión y sirve de referencia si el paciente entra en un ensayo.
◆El nevus epidérmico que no avanza
En el Proteus, el nevus epidérmico y las malformaciones vasculares aparecen pronto y apenas se extienden; lo que crece son el nevus cerebriforme, los lipomas y el hueso. Un nevus epidérmico estable no descarta el diagnóstico.
◆Parches de vello asimétricos
La hipertricosis en parches o en un solo miembro, sobre piel normal o sobre un nevus epidérmico, es un signo de mosaicismo poco conocido y frecuente en el Proteus. Conviene buscarla con el niño desnudo.
◆Las manos también cuentan
Los nevus de tejido conectivo de las palmas y el engrosamiento nodular de los dedos se describen en una proporción alta de pacientes y progresan durante la infancia, igual que los plantares.
◆Mirar detrás de la oreja
Las fositas del Beckwith-Wiedemann están en la cara posterior del hélix y pasan desapercibidas si no se pliega el pabellón; los surcos, en la cara anterior del lóbulo. Unas u otros cuentan como rasgo sugestivo en el consenso.
◆Gemelas discordantes
El espectro de Beckwith-Wiedemann es más frecuente en gemelas monocigóticas, casi siempre con una sola afecta. La sangre puede mostrar la alteración en las dos por la circulación compartida; la muestra fiable es la mucosa oral.
◆Reproducción asistida
En una región italiana, la prevalencia al nacer fue de 1 por 1.126 en los concebidos por técnicas de reproducción asistida frente a 1 por 12.254 en el resto, un riesgo relativo de 10,7. Es un antecedente que merece preguntarse ante una macroglosia o un onfalocele.
◆Hipoglucemia que dura más de una semana
La hipoglucemia transitoria es un rasgo sugestivo; la que persiste o exige escalar el tratamiento es cardinal y orienta a disomía uniparental paterna. Detectarla antes del alta evita una secuela neurológica prevenible.
Actualización DermRX
Qué ha cambiado entre la obra (2004) y octubre de 2026.
Actualización DermRXEl gen del Proteus no era PTEN
La obra recogía el mosaicismo de PTEN como causa en algunos pacientes. En 2011 se identificó la variante activadora AKT1 c.49G>A en 26 de 29 pacientes que cumplían criterios estrictos. Los casos con PTEN se reclasificaron como sobrecrecimiento segmentario por este gen (SOLAMEN).
Fuente: Lindhurst MJ, et al. N Engl J Med. 2011;365(7):611-9. PMID: 21793738. Caux F, et al. Eur J Hum Genet. 2007;15(7):767-73. PMID: 17392703.Actualización DermRXCriterios diagnósticos de 2019
Los criterios clínicos de 1999 y 2006 se sustituyeron por una puntuación ponderada que integra el resultado de AKT1 y distingue el síndrome de Proteus del espectro de sobrecrecimiento relacionado con AKT1. Añaden la trombosis, el meningioma y el cistoadenoma testicular, y restan puntos por los rasgos propios de CLOVES.
Fuente: Sapp JC, et al. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2019;181(4):565-570. PMID: 31692258.Actualización DermRXCLOVES sale del Proteus
En 2004 CLOVES no existía como entidad: se delimitó en 2007 a partir de pacientes etiquetados de Proteus, y en 2012 se demostró que lo causan variantes somáticas de PIK3CA, presentes en los 6 pacientes estudiados.
Fuente: Sapp JC, et al. Am J Med Genet A. 2007;143A(24):2944-58. PMID: 17963221. Kurek KC, et al. Am J Hum Genet. 2012;90(6):1108-15. PMID: 22658544.Actualización DermRXEl riesgo vital, cuantificado
Donde la obra hablaba de potencial deformante y malignidad desconocida, las cohortes actuales cifran la probabilidad de muerte en el 25 % a los 22 años y señalan la tromboembolia como primera causa. De ahí las recomendaciones específicas de vigilancia y profilaxis.
Fuente: Sapp JC, et al. Genet Med. 2017;19(12):1376-1379. PMID: 28661492. Keppler-Noreuil KM, et al. Am J Med Genet A. 2017;173(9):2359-2365. PMID: 28627093. Keppler-Noreuil KM, et al. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2019;181(4):571-581. PMID: 31490637.Actualización DermRXPrimer fármaco dirigido, todavía en investigación
El miransertib, inhibidor de AKT, alcanzó el objetivo farmacodinámico en 5 de 6 pacientes con Proteus y se ha mostrado tolerable en el ensayo MOSAIC, de 49 participantes, que no pudo evaluar la eficacia. No está autorizado.
Fuente: Keppler-Noreuil KM, et al. Am J Hum Genet. 2019;104(3):484-491. PMID: 30803705. Eng W, et al. Orphanet J Rare Dis. 2025;20(1):375. PMID: 40713644.Actualización DermRXDe síndrome a espectro: consenso de 2018
La obra atribuía el cuadro al gen p57(KIP2). El consenso internacional de 2018, con 72 recomendaciones, define el espectro de Beckwith-Wiedemann, su puntuación diagnóstica y el estudio molecular escalonado de la región 11p15, donde las variantes de CDKN1C son solo una de las causas.
Fuente: Brioude F, et al. Nat Rev Endocrinol. 2018;14(4):229-249. PMID: 29377879. Mussa A, et al. Eur J Hum Genet. 2015;24(2):183-90. PMID: 25898929.Actualización DermRXVigilancia tumoral según el subtipo
La ecografía trimestral con alfafetoproteína para todos, que proponía la obra, se ha matizado: el riesgo va del 2,5 al 22,8 % según el subtipo molecular. Europa adapta la vigilancia al subtipo; la actualización estadounidense de 2024 mantiene una pauta uniforme, salvo en CDKN1C, y acorta la alfafetoproteína del cuarto al tercer cumpleaños.
Fuente: Mussa A, et al. J Pediatr. 2016;176:142-149.e1. PMID: 27372391. Kalish JM, et al. Clin Cancer Res. 2024;30(23):5260-5269. PMID: 39320341. Russo S, et al. Ital J Pediatr. 2025;51(1):287. PMID: 41126215.Conectar con DermRX
Referencias
Lectura de referencia
Joel L. Spitz. Proteus Syndrome; Beckwith-Wiedemann Syndrome (capítulo 3, Disorders of Vascularization; perlas clínicas de Amy Paller, Kurt Hirschhorn, Judith Willner e Ilona Frieden). En: Spitz JL. Genodermatoses: A Clinical Guide to Genetic Skin Disorders. 2.ª ed. Filadelfia: Lippincott Williams & Wilkins; 2004.
Fuentes consultadas para contrastar y actualizar
- Lindhurst MJ, Sapp JC, Teer JK, Johnston JJ, Finn EM, Peters K, et al. A mosaic activating mutation in AKT1 associated with the Proteus syndrome. N Engl J Med. 2011;365(7):611-9. PMID: 21793738.
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