Pénfigo vulgar

🚨 Actualización científica pénfigo vulgar 2025-2026: RITUX3 7 años SLE 72,1%, DSG3-CAART, rilzabrutinib PEGASUS · DermRX 06/2026

• Rituximab como primera línea — protocolo Lyon (RITUX3) y seguimiento a 7 años: En el ensayo RITUX3 (Joly et al., NEJM 2017), la pauta de inducción con rituximab 1 g IV en los días 1 y 14 más prednisona corta (0,5–1 mg/kg/día con descenso en 3–6 meses) logró remisión completa sin corticoides en el 89 % de pacientes con pénfigo vulgar o foliáceo frente al 34 % con prednisona sola a los 24 meses. El seguimiento a largo plazo publicado en JAMA Dermatology (marzo 2024, n = 83, mediana de seguimiento 87 meses) mostró que el 93 % del brazo rituximab alcanzó remisión completa sin corticoides en algún momento, con supervivencia libre de enfermedad a 5 y 7 años del 76,7 % y 72,1 % respectivamente, frente a 35,3 % en ambos puntos en el grupo prednisona sola; la tasa de recidiva fue del 42 % (rituximab) vs. 84 % (prednisona). Un estudio de resultados reales publicado en Frontiers in Medicine en 2025 (N.° doi: 10.3389/fmed.2025.1691897) confirmó que rituximab como primera línea es el estándar para pénfigo moderado-grave según EADV y BAD. Seguimiento RITUX3 — JAMA Dermatol 2024 · Resultados reales rituximab vs. convencional — Frontiers 2025
• Rilzabrutinib (BTKi oral) — ensayo fase 3 PEGASUS (2024): endpoint primario no alcanzado: El ensayo PEGASUS (NCT03762265), aleatorizado doble ciego placebo-controlado, incluyó 131 adultos con pénfigo vulgar o foliáceo moderado-grave en 19 países. Los pacientes recibieron rilzabrutinib 400 mg v.o. dos veces al día o placebo durante 37 semanas, ambos con corticoides ≤ 0,5 mg/kg/día. El endpoint primario (remisión completa entre semanas 29–37 con corticoides ≤ 10 mg/día) no alcanzó significación estadística: 24 % (rilzabrutinib) vs. 18 % (placebo), p = 0,45. Los endpoints secundarios (dosis acumulada de corticoides, duración y tiempo hasta la primera remisión completa) mostraron mejoría numérica sin significación. Un análisis de sensibilidad prespecificado con umbral más estricto (corticoides ≤ 5 mg/día) y todas las observaciones sí mostró señal favorable para la inhibición de BTK. El fármaco fue bien tolerado sin nuevas señales de seguridad. PEGASUS — J Invest Dermatol 2024 · Revisión ensayos pénfigo 2025 — PMC
• Dupilumab en pénfigo refractario — evidencia IL-4/IL-13 y casos 2025: Dupilumab (anti-IL-4Rα, 300 mg s.c. quincenal), aprobado ya por la FDA para penfigoide ampolloso (junio 2025), acumula series de casos en pénfigo vulgar y foliáceo refractario publicadas hasta 2025. El mecanismo propuesto es la inhibición de IL-4 e IL-13, citocinas Th2 que estimulan a los linfocitos B para producir IgG anti-Dsg: al reducir esta señalización se limitaría la producción de autoanticuerpos. Los casos publicados incluyen pacientes que habían fracasado a rituximab y corticoides, con respuesta clínica y descenso de anti-Dsg. En 2025 se publicó el primer caso de pénfigo vulgar juvenil tratado con éxito con dupilumab como agente ahorrador de corticoides de primera línea (PMC12918171, noviembre 2025). Un caso de rescate en pénfigo grave refractario a rituximab fue publicado en julio 2025 (Semanticscholar). No existe ensayo controlado en pénfigo; la evidencia es de nivel III-IV. Dupilumab en PV juvenil — PMC 2025 · Dupilumab en PV y PF refractario — PMC 2023
• Mantenimiento con rituximab — pauta programada vs. a demanda guiada por anti-Dsg: Tras la inducción con el protocolo Lyon (1 g día 1 + 1 g día 14), la guía EADV y las recomendaciones francesas PNDS recomiendan rituximab 500 mg al mes 12 y al mes 18, especialmente si los anticuerpos anti-Dsg siguen positivos. Un estudio multicéntrico publicado en JAMA Dermatology (febrero 2025; PMC11800125) evaluó la estrategia personalizada de retratamiento: los pacientes con PDAI basal ≥ 45, anti-Dsg1 > 20 UI/mL y/o anti-Dsg3 > 130 UI/mL a los 3 meses recibían una infusión adicional de 500–1.000 mg al mes 6, reduciendo la tasa de recidiva a corto plazo. Un ensayo clínico en curso (NCT05898308) compara el retratamiento reactivo (1 g × 2 al aparecer la recidiva clínica) vs. el proactivo guiado por anti-Dsg (1 g cuando anti-Dsg3 > 50 UI/mL o anti-Dsg1 > 20 UI/mL). No existe evidencia suficiente para recomendar rituximab sistemático después del mes 18 si el paciente está en remisión completa. Retratamiento personalizado con rituximab — PMC 2025 · Ensayo NCT05898308 — ClinicalTrials.gov
• Corticoides sistémicos — dosis, descenso y ahorradores en el contexto actual: Pénfigo leve (PDAI ≤ 15, BSA < 5 %): prednisona 0,5 mg/kg/día + ahorrador (azatioprina 2 mg/kg/día o micofenolato mofetilo 2 g/día); objetivo descenso en 3–4 meses. Pénfigo moderado-grave: prednisona 1 mg/kg/día asociada a rituximab con descenso progresivo hasta supresión en 6 meses (RITUX3). Si no hay control en 5–7 días, se puede aumentar 50–100 % o recurrir a metilprednisolona IV en pulsos (250–1.000 mg/día, 2–5 días consecutivos). En monoterapia con corticoide (sin rituximab) el descenso se prolonga 12–18 meses. La reducción de la exposición acumulada a corticoides es uno de los argumentos centrales a favor de rituximab de primera línea: la dosis acumulada mediana en el brazo rituximab del RITUX3 fue 5.800 mg vs. 20.520 mg en el brazo prednisona sola. Guía S2K EADV 2020 — texto completo · RITUX3 a 24 meses — British J Dermatol
• Inmunosupresores adyuvantes convencionales — azatioprina, micofenolato, ciclofosfamida: Azatioprina (AZA, 1–2,5 mg/kg/día) y micofenolato mofetilo (MMF, 2 g/día) o micofenolato sódico (1.440 mg/día) son los ahorradores de corticoides de primera elección cuando rituximab no está disponible, está contraindicado o en formas leves. Antes de AZA se debe determinar la actividad de TPMT: actividad normal → hasta 2,5 mg/kg/día; intermedia → 0,5–1,5 mg/kg/día; nula → contraindicado. Ciclofosfamida (2 mg/kg/día) conserva un papel residual en formas graves refractarias o en pénfigo paraneoplásico. Un ECR (IA-Pem, BJD 2024, doi: 10.1093/bjd) evaluó inmunoadsorción adyuvante en pénfigo grave: no acortó el tiempo hasta la remisión clínica pero sí redujo la dosis acumulada de prednisolona. ECR inmunoadsorción adyuvante — BJD 2024 · Guía India consenso pénfigo 2025 — PMC
• IgIV y plasmaféresis — tratamiento de rescate en formas graves y refractarias: La IgIV a dosis de 2 g/kg de peso repartida en 2–5 días cada 4 semanas es una opción para pénfigo grave refractario o con contraindicaciones a la inmunosupresión convencional, según la guía EADV. Su mecanismo incluye la saturación de los receptores FcRn neonatales con catabolismo acelerado de IgG circulante. Un caso publicado en J Dermatol (diciembre 2024, doi: 10.1111/1346-8138.17475) reporta estabilización duradera con una nueva preparación de IgIV al 10 % de alta pureza. La plasmaféresis, preferiblemente inmunoadsorción específica, se emplea como puente terapéutico de inicio rápido en formas graves o como rescate; su efecto es transitorio y debe combinarse siempre con agentes que reducen la reposición de autoanticuerpos. La combinación IgIV + plasmaféresis en pénfigo refractario a corticoides mostró remisión prolongada de aproximadamente 2 años en media en un estudio ruso publicado en 2024. Nueva preparación IgIV en PV grave — J Dermatol 2024 · IgIV en PV refractario — PMC 2024
• Anti-Dsg1 y anti-Dsg3 ELISA seriado — predicción de recidiva y umbrales de retratamiento: El ELISA anti-Dsg1 (umbral operativo de actividad cutánea > 20 UI/mL, VPP 79 %, VPN 84 %) y anti-Dsg3 (umbral de alto riesgo de recidiva mucosa > 130 UI/mL, VPP 84 %, VPN 81 %; umbral del estudio JAMA Dermatol 2009) deben medirse al inicio, a los 3 meses y cada 3–6 meses. Un estudio prospectivo publicado en Frontiers in Immunology (mayo 2025, doi: 10.3389/fimmu.2025.1557556) identificó anti-Dsg3 basal > 157,4 UI/mL como predictor de positividad persistente tras remisión completa. Un estudio indio publicado en PMC (2025) confirmó que el incremento de anti-Dsg1 e anti-Dsg3 en la visita previa a la recidiva —y la positividad de la IFD— son los mejores marcadores serológicos prospectivos. En el protocolo de retratamiento guiado (NCT05898308): retratamiento proactivo si anti-Dsg3 > 50 UI/mL o anti-Dsg1 > 20 UI/mL tras el mes 18. La normalización de anticuerpos anti-Dsg es criterio para contemplar la retirada de la inmunosupresión. Anti-Dsg3 como predictor tras remisión — Frontiers Immunol 2025 · Predicción serológica de recidiva en pénfigo — PMC 2025
• Pénfigo paraneoplásico (PNP/PAMS) — manejo específico y búsqueda de neoplasia oculta: La guía S2K EADV 2023 sobre PNP/PAMS (doi: 10.1111/jdv.18220 en contexto paraneoplásico; Antiga et al., J Eur Acad Dermatol Venereol) recomienda: (1) confirmación diagnóstica mediante anticuerpos anti-envoplakina (marcador más específico) y IFI sobre vejiga de rata; (2) cribado sistemático de neoplasia con hemograma + LDH + beta-2-microglobulina + electroforesis/inmunofijación + TC toracoabdominopélvico + citometría de flujo periférica; la neoplasia más frecuente es linfoma no Hodgkin (39 %), seguida de LLC (18 %) y, en Asia, enfermedad de Castleman (56 %). Tratamiento: corticoides sistémicos hasta 1,5 mg/kg/día como primera línea; rituximab recomendado en PNP asociado a neoplasias linfoproliferativas; abordaje multidisciplinar con neumólogo (bronquiolitis obliterante), oftalmólogo y onco-hematólogo. La resección quirúrgica del tumor puede inducir remisión hasta en el 50 % si es resecable, pero no mejora el curso en neoplasias hematológicas. Supervivencia al año del 49 %, 5 años del 38 %. Un caso con mucosa oral exclusiva publicado en Frontiers in Medicine (enero 2025) mostró resolución completa tras tiroidectomía. Guía S2K EADV PNP/PAMS 2023 — PubMed · PNP con afectación oral exclusiva — Frontiers Medicine 2025
• Pénfigo inducido por fármacos — tiol (D-penicilamina), no tiol (IECA, captopril) y retirada: Los fármacos implicados se clasifican en tres grupos: (1) Grupo tiol/sulfhidrilo: D-penicilamina (el agente clásico, hoy casi en desuso), captopril, tioprionina, bucilamina — actúan formando enlaces tiol-cisteína que generan neoantígenos desmogleinicos; (2) Grupo no tiol — IECA no tiólicos: enalapril, ramipril, lisinopril — inducen acantólisis in vitro por mecanismo diferente; de los antihipertensivos, ramipril es el más frecuente en PV y enalapril en PF según estudios europeos; (3) Grupo fenólico y otros: cefalosporinas, rifampicina, antagonistas del receptor de angiotensina. Manejo: retirada del fármaco sospechoso (asociación temporal clara); el 50 % de los pénfigos tiol-inducidos sin autoanticuerpos de superficie celular remiten solo con la retirada; si persiste la enfermedad, corticoides ± inmunosupresores como en el pénfigo idiopático. En mayo 2025 se publicó un caso de pénfigo foliáceo inducido por piperacilina-tazobactam y linezolid (PMC12208815). Pénfigo inducido por fármacos — StatPearls 2023 · PF inducido por antibióticos — PMC mayo 2025
• CAAR-T cells (DSG3-CAART) — ensayo fase 1 DesCAARTes y datos SID 2025: DSG3-CAART (Cabaletta Bio) son linfocitos T autólogos modificados para expresar desmogleína 3 en lugar de un antígeno tumoral, actuando como señuelo para destruir específicamente los linfocitos B anti-Dsg3 (expresan BCR anti-Dsg3) sin depleción global de células B. El ensayo fase 1 DesCAARTes (NCT04422912) en pénfigo vulgar predominantemente mucoso evaluó dosis desde 2 × 10⁷ hasta ≥ 5 × 10⁸ células. En datos presentados en el SID (mayo 2025): persistencia celular aumentó linealmente con la dosis en las primeras 4 cohortes; no se observaron DLTs, toxicidad relevante, síndrome de liberación de citocinas ni neurotoxicidad en ningún paciente; en 3 pacientes se documentó curación completa de lesiones mucosas y reducción del 91 % de anti-Dsg3; los recuentos de linfocitos B totales se mantuvieron dentro de la normalidad. La limitación identificada es la baja expresión del CAAR post-infusión (posible internalización por anticuerpos solubles), que reduce la citólisis. El estudio en curso RESET-PV (N = 55, fecha de fin enero 2029) evalúa DSG3-CAART y CABA-201 (CD19-CART). Datos preclínicos DSG3-CAART — Cabaletta Bio · DSG3-CAART bien tolerado en mPV — CGT Live · CAR-T en enfermedades autoinmunes — PMC 2026
• Guía EADV S2K pénfigo actualizada — algoritmo T2T y perspectiva 2025: La guía S2K de la EADV sobre manejo del pénfigo vulgar y foliáceo (Hertl et al., J Eur Acad Dermatol Venereol 2020, actualización publicada por ERN-Skin 2024) establece el siguiente algoritmo: (1) Estratificación por PDAI o ABSIS + afectación mucosa; (2) PF/PV leve (PDAI ≤ 15, BSA < 5 %): dapsona 50–100 mg/día o corticoides tópicos ± prednisona 0,5 mg/kg/día; si fallo: rituximab (2 × 1 g) ± prednisona 0,5 mg/kg/día; (3) PV moderado-grave: rituximab 2 × 1 g (días 1 y 14) + prednisona 1 mg/kg/día con descenso en 6 meses, objetivo suspensión de corticoides; (4) Monitorización serológica anti-Dsg1/3 al inicio, 3, 6, 12, 18 meses y ante recidiva; (5) Retratamiento 500 mg al mes 12 y 18 en remisión completa con anti-Dsg positivos; (6) Formas graves/refractarias: IgIV 2 g/kg/4 semanas, plasmaféresis/inmunoadsorción, dupilumab (off-label), CAAR-T en ensayo. El concepto treat-to-target (T2T) asume como objetivo la remisión completa sin corticoides (CROT), con la negativización de anti-Dsg como marcador subrogado. Un documento adaptado para dermatólogos españoles cita expresamente estas recomendaciones. Guía S2K EADV PV/PF actualizada — ERN-Skin 2024 · Adaptación algoritmo EADV para clínica 2024/2025 — AMJ

Bloque de actualización científica generado a partir de auditoría DermRX junio 2026. Fuentes: EMA, AEMPS, FDA, EuroGuiDerm, EAACI.