Metotrexato, tiopurinas y alquilantes en dermatología: a quién darlos, qué pedir antes y qué toxicidad no pasar por alto
Sobre el capítulo 190, «Citotóxicos y antimetabolitos» (Honaker y Korman) · Dermatología de Fitzpatrick, 9.ª ed., 2019
Metotrexato, azatioprina, hidroxiurea o ciclofosfamida siguen en la consulta pese a la llegada de biológicos: son baratos, orales y eficaces, pero su margen de seguridad depende de la selección, la farmacogenética y la vigilancia. Esta lectura ordena los fármacos por la decisión de prescribir —cribado, arranque, controles, interacciones, embarazo— y repasa las reacciones mucocutáneas que el dermatólogo debe reconocer en pacientes oncológicos. Actualizada a octubre de 2026.
Obra de referencia: Kang S, Amagai M, Bruckner AL, Enk AH, Margolis DJ, McMichael AJ, Orringer JS (eds.), Fitzpatrick’s Dermatology, 9.ª ed. (McGraw-Hill Education, 2019). Síntesis editorial DermRX actualizada a octubre de 2026 · Revisión clínica individual pendiente · 20 min de lectura.
En 20 segundos
- El metotrexato se toma una vez por semana. La confusión con una toma diaria produce mucositis, pancitopenia y muertes evitables; la pauta debe escribirse con el día concreto y explicarse al paciente y al cuidador.
- La mielotoxicidad es el riesgo agudo que mata. Insuficiencia renal, edad avanzada, hipoalbuminemia, falta de folato y trimetoprima-sulfametoxazol son los desencadenantes típicos del metotrexato; con las tiopurinas lo es la actividad baja de TPMT o NUDT15 y el alopurinol.
- Antes de la azatioprina hay que conocer la actividad de TPMT (y, según el origen del paciente, el genotipo NUDT15), pero un resultado normal no exime de hemogramas seriados: también hay mielotoxicidad con enzima normal.
- La biopsia hepática por dosis acumulada de metotrexato ha cedido ante marcadores no invasivos y elastografía; en estudios recientes la fibrosis se asocia más a diabetes, obesidad y alcohol que a la dosis acumulada.
- Metotrexato, micofenolato, ciclofosfamida e hidroxiurea exigen anticoncepción eficaz. La ciclofosfamida añade fallo gonadal dependiente de edad y dosis acumulada, por lo que no es primera línea en quien desea descendencia.
- La ciclofosfamida se reserva para la enfermedad grave y refractaria: obliga a vigilar hematuria, citología urinaria y profilaxis de Pneumocystis, y deja un riesgo de carcinoma vesical que persiste años.
- Eritema acral, hidradenitis ecrina neutrofílica, pigmentación flagelada o recuerdo de radiación tienen un patrón y un fármaco típicos: reconocerlos evita biopsias innecesarias y suspensiones de quimioterapia injustificadas.
Claves de la lectura
El metotrexato a dosis baja es inmunomodulador, no citotóxico, y eso cambia el modo de vigilarlo
A las dosis dermatológicas, que según la obra suelen quedar por debajo de 30 mg semanales, el efecto es inmunomodulador y no de destrucción celular masiva; la obra lo atribuye a la inhibición de la dihidrofolato reductasa, a la inhibición parcial de la timidilato sintetasa y a un efecto sobre la metilación del ADN. Por eso la mayoría de los pacientes con psoriasis se controlan con dosis intermedias y la suplementación con folato reduce náuseas, estomatitis y elevación de transaminasas sin restarle eficacia de forma relevante. La excepción importante: el folato no previene la neumonitis ni la mielosupresión moderada o grave, que siguen siendo idiosincrásicas o dependientes de la acumulación del fármaco.
El riñón decide la toxicidad del metotrexato más que la dosis prescrita
Entre el 60 y el 95 % se elimina sin cambios por vía renal, y cualquier descenso del filtrado o competencia por la secreción tubular prolonga su exposición. De ahí el valor de la dosis de prueba en el anciano o el paciente con función renal limítrofe, la necesidad de repetir analítica ante deshidratación o enfermedad intercurrente y la prohibición práctica de trimetoprima-sulfametoxazol, probenecid y salicilatos a dosis analgésicas. Una úlcera súbita sobre las placas de psoriasis, o en las piernas, puede ser el primer signo cutáneo de toxicidad medular y obliga a pedir hemograma ese mismo día.
Las transaminasas solo se interpretan si se extraen lejos de la dosis
Tras cada toma semanal hay una elevación transitoria esperable de las enzimas hepáticas que no predice fibrosis. La obra recomienda extraer la analítica al menos 5–6 días después de la última dosis; con ese requisito, una elevación de dos a tres veces el límite superior aconseja reducir y una superior a cinco veces, suspender y repetir antes de reintroducir. La pregunta relevante a largo plazo no es la cifra aislada sino el terreno metabólico: diabetes, obesidad, consumo de alcohol y hepatopatía previa, que hoy se estudian con marcadores séricos y elastografía antes que con biopsia.
Las tiopurinas se dosifican por la vía metabólica que el paciente tiene, no por el peso
La azatioprina se transforma en 6-mercaptopurina, que compite entre tres destinos: anabolismo a nucleótidos de tioguanina activos, inactivación por xantina oxidasa e inactivación por TPMT. Con TPMT casi nula, la dosis estándar provoca neutropenia grave en la gran mayoría; con actividad intermedia el riesgo se multiplica. El alopurinol bloquea la xantina oxidasa y desvía el metabolismo hacia los nucleótidos activos, de modo que la obra exige reducir la azatioprina a una cuarta parte si no puede evitarse. La tioguanina, en cambio, no depende de la xantina oxidasa.
La azatioprina fotosensibiliza frente a UVA y acelera el carcinoma epidermoide
La 6-tioguanina incorporada al ADN absorbe UVA y genera especies reactivas de oxígeno que producen lesiones mutagénicas; en la práctica, baja la dosis eritematógena mínima para UVA y aumenta el número y la agresividad de los carcinomas epidermoides cutáneos, sobre todo en trasplantados y tras más de un año de uso. La fotoprotección de amplio espectro con cobertura UVA y la exploración cutánea periódica forman parte de la prescripción. Ante carcinomas múltiples, la obra plantea sustituirla por un inmunosupresor con menor potencial fotocarcinogénico, como micofenolato o sirolimus.
La ciclofosfamida se elige pensando en la vejiga, la gónada y la médula a la vez
Es un alquilante independiente del ciclo celular que se activa en el hígado; uno de sus metabolitos, la acroleína, irrita el urotelio y explica la cistitis hemorrágica y el carcinoma vesical de aparición tardía, ligado a dosis acumuladas altas. La toma matinal con hidratación abundante, el vaciado vesical antes de acostarse, el mesna en pautas intensivas y la vigilancia de hematuria son inseparables del fármaco. Añade amenorrea, azoospermia e insuficiencia ovárica dependientes de edad y dosis, y riesgo de infecciones oportunistas cuando se combina con corticoides.
Muchas toxicodermias de la quimioterapia nacen en la glándula ecrina
Varios citotóxicos se concentran en el sudor, y ese es el mecanismo propuesto para la hidradenitis ecrina neutrofílica y la siringometaplasia escamosa, para el eritema acral palmoplantar y para que algunas pigmentaciones se acentúen en zonas ocluidas. Reconocer esta lógica orienta la biopsia (infiltrado neutrofílico periecrino, metaplasia escamosa del conducto con poca inflamación) y evita confundir estas reacciones con infecciones, vasculitis o recaídas tumorales en pacientes hematológicos neutropénicos.
Fármaco por fármaco: a quién, qué pedir antes y qué vigilar
Agrupados por la vía que bloquean, porque la diana explica la toxicidad, la interacción peligrosa y el control analítico que conviene pedir.
Antifolatos y antiproliferativos
Metotrexato
Antifolato · oral o subcutáneo, semanal- Usar en
- Psoriasis grave con o sin artritis y micosis fungoide (indicaciones de la FDA según la obra); fuera de indicación, papulosis linfomatoide, dermatomiositis, sarcoidosis, ampollosas, pitiriasis rubra pilaris o dermatitis atópica.
- Antes
- Hemograma, función renal y hepática, serologías de hepatitis B y C, VIH y embarazo cuando proceda; cribado de tuberculosis si el tratamiento será prolongado.
- Vigilar
- Hemograma y transaminasas, estas extraídas al menos 5–6 días tras la dosis; repetir ante deshidratación, infección o cambio de dosis. Tos o disnea nuevas obligan a descartar neumonitis.
- Evitar
- Embarazo, lactancia y citopenias significativas; trimetoprima-sulfametoxazol, probenecid y salicilatos a dosis plenas.
Ácido fólico y ácido folínico
Rescate parcial · oral- Usar en
- Suplemento sistemático con metotrexato: la obra lo da a diario o salvando el día de la toma; reduce efectos digestivos, mucosos y hepáticos.
- Dato
- El folínico (leucovorina) no requiere dihidrofolato reductasa; se reserva para intolerancia persistente y, sobre todo, para la sobredosis, donde debe darse sin esperar a los niveles.
- Evitar
- Dar folínico el mismo día que el metotrexato: compite con su entrada en la célula. Ojo: el folato puede enmascarar un déficit de B12.
Hidroxiurea
Inhibe ribonucleótido reductasa · oral- Usar en
- Siempre fuera de indicación: psoriasis grave cuando la hepatopatía impide el metotrexato, pioderma gangrenoso, síndrome de Sweet o síndrome hipereosinofílico.
- Vigilar
- Hemograma semanal el primer mes; la obra suspende si la hemoglobina cae más de 3 g/dl, los leucocitos bajan de 4000/mm³ o las plaquetas de 100 000/mm³.
- Piel
- Úlceras maleolares, erupción similar a dermatomiositis, melanoniquia, pigmentación difusa y carcinomas cutáneos no melanoma descritos sobre todo en trastornos mieloproliferativos.
- Embarazo
- Evitar; también se aconseja anticoncepción en varones.
Tiopurinas e inhibidores de la síntesis de purinas
Azatioprina
Profármaco de 6-mercaptopurina · oral- Usar en
- Ahorrador de corticoides en pénfigo, penfigoide, dermatomiositis y lupus; también en dermatitis atópica grave, vasculitis cutánea o erupción polimorfa lumínica, en su mayoría usos fuera de ficha.
- Antes
- Actividad o genotipo de TPMT (y NUDT15 según el origen del paciente), hemograma, función hepática y renal, embarazo y, según el riesgo, hepatitis B y C, VIH y tuberculosis.
- Vigilar
- Hemogramas frecuentes los primeros meses y exploración semestral de piel y ganglios por carcinoma epidermoide y linfoproliferación.
- Interacción
- Alopurinol (la obra reduce la dosis un 75 %; mejor, otra opción) y aminosalicilatos, que inhiben la TPMT.
TPMT y NUDT15
Farmacogenética · antes de la primera dosis- Función
- La TPMT inactiva la 6-mercaptopurina; NUDT15 degrada los nucleótidos activos. El déficit de cualquiera de las dos acumula nucleótidos de tioguanina mielotóxicos.
- Dato
- Según la obra, cerca del 10 % tiene actividad intermedia de TPMT y alrededor de 1 de cada 300, actividad casi nula. La guía CPIC añade que los alelos sin función de NUDT15 son frecuentes en asiáticos e hispanos.
- Límite
- Un fenotipo normal no evita la mielotoxicidad, y la hepatotoxicidad no se relaciona con la TPMT: el control analítico sigue siendo obligatorio.
Tioguanina
Metabolito activo de tiopurina · oral pulsado- Usar en
- Psoriasis refractaria con contraindicación a otros sistémicos, con experiencia limitada en lupus y dermatitis atópica; siempre fuera de indicación.
- Vigilar
- Mielosupresión frecuente, a menudo anunciada por trombocitopenia; casos raros de enfermedad venooclusiva hepática.
- Dato
- No pasa por la xantina oxidasa: el alopurinol no obliga a reducirla. Medir TPMT antes de elegir la dosis inicial.
Micofenolato de mofetilo
Profármaco de ácido micofenólico · oral- Usar en
- Ahorrador de corticoides en ampollosas autoinmunes; en penfigoide, un ensayo citado por la obra no halló diferencias de eficacia frente a azatioprina, con menos hepatotoxicidad.
- Dato
- Alternativa con menor potencial fotocarcinogénico cuando la azatioprina se asocia a carcinomas epidermoides múltiples.
- Embarazo
- Teratógeno: exige anticoncepción eficaz y planificación previa a la concepción; su estudio detallado corresponde al capítulo de inmunosupresores.
Alquilantes y antraciclinas
Ciclofosfamida
Alquilante · oral diaria o pulsos intravenosos- Usar en
- Solo enfermedad grave y refractaria: pénfigo, penfigoide de las mucosas, vasculitis sistémica; resultados inconstantes en SSJ/NET.
- Antes
- Hemograma, bioquímica, función hepática y sedimento urinario; contraindicada con antecedente de carcinoma urotelial y si los neutrófilos son muy bajos.
- Vigilar
- Hematuria microscópica (suspender y derivar a urología), citología urinaria por encima de dosis acumuladas altas, profilaxis de Pneumocystis con corticoides asociados.
- Embarazo
- Pérdida fetal frecuente; amenorrea, azoospermia e insuficiencia ovárica según edad y dosis acumulada.
Clorambucilo
Alquilante · oral- Usar en
- Casos aislados de ampollosas, xantogranuloma necrobiótico, pioderma gangrenoso agresivo o Behçet; la ficha estadounidense desaconseja su uso en enfermedad no maligna.
- Vigilar
- Mielosupresión limitante, convulsiones (más en la infancia), fibrosis pulmonar y riesgo de linfoproliferación y carcinoma epidermoide.
- Dato
- Puede tener reactividad cruzada con la ciclofosfamida y reduce la respuesta a vacunas.
Doxorrubicina liposomal pegilada
Antraciclina intercalante · intravenosa- Usar en
- Sarcoma de Kaposi asociado al VIH; también se ha empleado en micosis fungoide y síndrome de Sézary.
- Antes
- Buscar signos de insuficiencia cardíaca; hemograma, CD4, carga viral y bilirrubina; precaución con antraciclinas previas.
- Vigilar
- Nadir medular en la segunda semana, eritema y disestesia acral, pigmentación cutánea y ungueal; estudio de función ventricular con dosis acumuladas altas.
Toxicidad mucocutánea de los citotóxicos: lo que se ve en interconsulta
Eritema acral tóxico
Palmas y plantas · días a semanas- Clínica
- Eritema doloroso y bien delimitado con edema, que puede ampollar hacia el dorso; aparece entre 4 y 23 días tras el inicio.
- Fármacos
- Citarabina, doxorrubicina, fluorouracilo y metotrexato; la hidroxiurea crónica produce una variante lineal que imita dermatomiositis.
- Conducta
- Analgesia y emolientes; es autolimitado en 2–4 semanas y su recurrencia al reexponer es imprevisible.
Hidradenitis ecrina neutrofílica y siringometaplasia
Glándula ecrina · biopsia orientadora- Clínica
- Pápulas y placas eritematosas dolorosas en tronco y extremidades, o pápulas miliariformes en la siringometaplasia.
- Biopsia
- Infiltrado neutrofílico periecrino en la primera; metaplasia escamosa del conducto con necrosis y poca inflamación en la segunda, que puede simular carcinoma.
- Fármacos
- Sobre todo citarabina; también antraciclinas y bleomicina.
Extravasación
Vesicantes frente a irritantes- Conducta
- Detener la infusión y aplicar frío, salvo con alcaloides de la vinca, en los que el calor reduce la necrosis.
- Dato
- La doxorrubicina es el vesicante más destructivo: úlceras que progresan meses y pueden requerir escisión e injerto; DMSO tópico como opción, hialuronidasa no.
- Evitar
- Corticoides como tratamiento principal: el tejido dañado tiene poca inflamación.
Pigmentación flagelada
Bleomicina · dosis acumulada- Clínica
- Estrías lineales eritematosas y pruriginosas que dejan hiperpigmentación; también pigmentación en pliegues palmares y zonas de presión.
- Diferencial
- La pigmentación serpiginosa supravenosa sugiere fluorouracilo; la de áreas ocluidas, tiotepa o nitrosoureas.
- Curso
- Se resuelve en semanas o meses sin tratamiento.
Efluvio anágeno
Matriz pilosa · inicio a las 2–4 semanas- Clínica
- Pérdida de hasta el 85–90 % del pelo del cuero cabelludo, cejas y otras áreas; se respeta el pelo en telógeno.
- Fármacos
- Doxorrubicina, ciclofosfamida y vincristina sobre todo; el busulfán a dosis altas puede dejar alopecia permanente.
- Conducta
- El enfriamiento del cuero cabelludo ofrece beneficio limitado y es controvertido en neoplasias hematológicas; el minoxidil acorta la duración, pero no revierte la alopecia permanente.
Contrastes que resuelven la duda
Cuatro elecciones o lecturas que se confunden en la práctica, con el dato que inclina la balanza.
Metotrexato frente a hidroxiurea en psoriasis con hígado comprometido
- Eficacia
- En la comparación citada por la obra, el metotrexato redujo el PASI más que la hidroxiurea a dosis semanal baja (77 % frente a 49 %).
- Hígado
- La hidroxiurea apenas es hepatotóxica; por eso es la alternativa clásica cuando la hepatopatía contraindica el metotrexato.
- Lo que decide
- El terreno hepático y la disponibilidad de biológicos: la hidroxiurea es hoy un recurso de segunda fila, con vigilancia medular estrecha.
Azatioprina frente a tioguanina
- Metabolismo
- Ambas dependen de TPMT, pero solo la azatioprina pasa por la xantina oxidasa.
- Alopurinol
- Con azatioprina obliga a una reducción drástica o a cambiar de fármaco; con tioguanina no exige ajuste.
- Lo que decide
- La tioguanina da mielosupresión frecuente (casi la mitad de los pacientes en la serie mayor citada por la obra) y casos raros de enfermedad venooclusiva hepática; se reserva para psoriasis refractaria en centros con experiencia.
Elevación de transaminasas esperable frente a hepatotoxicidad
- Tiempo
- Una cifra extraída en los días siguientes a la toma refleja el pico transitorio; solo es valorable a partir de 5–6 días.
- Magnitud
- Según la obra, más de 2–3 veces el límite superior en extracción correcta aconseja reducir; más de 5 veces, suspender y repetir.
- Lo que decide
- La persistencia y el terreno metabólico, que hoy se estudian con marcadores séricos y elastografía antes que con biopsia.
Recuerdo de radiación frente a potenciación por radiación
- Recuerdo
- Eritema, a veces vesiculoso, limitado a un campo irradiado meses o años antes, desencadenado por el citotóxico; el metotrexato reactiva quemaduras solares recientes si se da 1–3 días después.
- Potenciación
- Radiodermitis más intensa cuando el citotóxico se administra durante la radioterapia; doxorrubicina y dactinomicina son las más implicadas.
- Lo que decide
- La secuencia temporal entre radiación y fármaco; el rescate con folínico no previene el recuerdo de quemadura solar por metotrexato.
Qué haría en consulta
Elaboración editorial propia de DermRX: escenarios construidos al integrar la lectura con guías, consensos y literatura vigentes. No proceden de la obra ni sustituyen al juicio clínico.
Si un varón de 72 años con psoriasis en tratamiento con metotrexato acude con aftas dolorosas y erosión rápida de sus placas tras recibir trimetoprima-sulfametoxazol por una infección urinaria
Suspendería el metotrexato y el antibiótico, y lo derivaría ese mismo día a urgencias para hemograma, función renal y hepática y ácido folínico sin esperar a los niveles, porque la mucositis y la erosión de las placas pueden preceder a la pancitopenia. Comprobaría también que la toma fuera realmente semanal, porque la confusión con una pauta diaria produce exactamente este cuadro.
Si una paciente con penfigoide de 80 años, con gota tratada con alopurinol, va a iniciar azatioprina como ahorrador de corticoides
Pediría la actividad de TPMT antes de la primera dosis y valoraría con reumatología o atención primaria si el alopurinol puede retirarse o cambiarse. Si no fuera posible, preferiría otra opción ahorradora, como el micofenolato, antes que asumir una azatioprina muy reducida en una paciente anciana, con controles de hemograma frecuentes y poco margen ante una pancitopenia.
Si un hombre de 34 años con psoriasis controlada con metotrexato quiere tener un hijo con su pareja en los próximos meses
Le explicaría que la obra aconsejaba suspender tres meses antes de buscar la gestación, pero que los estudios de cohortes y metaanálisis posteriores no muestran más malformaciones con la exposición paterna. Revisaría con él la guía europea vigente y decidiría de forma compartida si mantener, suspender o cambiar a un tratamiento con más datos, dejando constancia de la información dada.
Si una mujer de 45 años con diabetes tipo 2 y obesidad lleva cuatro años con metotrexato y una dosis acumulada elevada, con transaminasas normales
No indicaría una biopsia hepática por el solo hecho de la dosis acumulada. Pediría marcadores séricos de fibrosis y elastografía hepática, porque su riesgo depende más del terreno metabólico que del fármaco, y trabajaría con atención primaria el control del peso, la glucemia y el alcohol. Si la rigidez estuviera elevada, la derivaría a hepatología y replantearía el sistémico.
Si un paciente hematológico en tratamiento con citarabina presenta, a los diez días, placas eritematosas dolorosas en tronco y un eritema palmoplantar edematoso
Pensaría en una hidradenitis ecrina neutrofílica asociada a eritema acral tóxico, sin descartar infección en un paciente neutropénico. Haría biopsia buscando el infiltrado periecrino y, ante fiebre, hemocultivos y valoración urgente con hematología, trataría los síntomas con analgesia y emolientes y explicaría al hematólogo que no suele justificar la suspensión definitiva de la quimioterapia.
Si una mujer de 28 años con dermatomiositis refractaria es candidata a ciclofosfamida intravenosa
Antes de empezar hablaría de fertilidad: el riesgo de insuficiencia ovárica depende de la edad y de la dosis acumulada, por lo que consultaría con reproducción sobre preservación y protección gonadal. Pediría prueba de embarazo, sedimento urinario y hemograma, pactaría anticoncepción eficaz, hidratación y vaciado vesical, y valoraría profilaxis de Pneumocystis si se asocian corticoides.
Perlas de examen y de consulta
◆Escriba el día de la semana, no «una vez por semana»
Los errores de frecuencia del metotrexato siguen llevando a ingresos y a muertes. Prescribir con el día concreto, entregar el número justo de comprimidos y comprobar en cada visita cómo lo toma reduce el riesgo de toma diaria accidental.
◆La úlcera en la placa avisa antes que el hemograma
En un paciente con psoriasis tratado con metotrexato, la erosión rápida de las placas o la estomatitis pueden ser el primer signo de toxicidad medular; justifican suspender y pedir analítica urgente, no aumentar el tópico.
◆TPMT normal no es salvoconducto
En un estudio prospectivo citado por la obra, la mielotoxicidad por azatioprina fue del 3,5 % con actividad normal y del 14,3 % con actividad intermedia. La enzima orienta la dosis; los hemogramas seriados siguen siendo obligatorios.
◆Azatioprina y UVA: fotoprotección como prescripción
La 6-tioguanina incorporada al ADN convierte la UVA en daño mutagénico. Indicar fotoprotección de amplio espectro y revisar la piel cada seis meses forma parte del tratamiento, no es un consejo accesorio.
◆Hidroxiurea, macrocitosis y úlcera maleolar
Todo paciente con hidroxiurea desarrolla megaloblastosis, y una úlcera dolorosa maleolar o pretibial debe hacer pensar en el fármaco. También se han descrito carcinomas cutáneos no melanoma, sobre todo en tratamientos largos por trastornos mieloproliferativos.
◆Hematuria con ciclofosfamida: se para y se deriva
La acroleína daña el urotelio; la cistitis hemorrágica previa y las dosis acumuladas altas se asocian a carcinoma vesical que puede surgir años después. La hematuria obliga a suspender y consultar con urología, y la vigilancia urinaria continúa tras retirar el fármaco.
◆Frío para casi todos, calor para la vinca
Ante una extravasación se detiene la infusión y se aplica frío para localizar el fármaco, excepto con vincristina o vinblastina, en las que el calor reduce la necrosis. La hialuronidasa no se usa con antraciclinas.
Actualización DermRX
Qué ha cambiado entre la obra (2019) y octubre de 2026, y qué conviene matizar con la literatura posterior.
Actualización DermRXEl metotrexato subcutáneo semanal tiene ya un ensayo de fase 3 en psoriasis
La obra aconsejaba la vía subcutánea por encima de 20 mg semanales, con datos de artritis reumatoide. El ensayo METOP aportó la prueba en psoriasis: con metotrexato subcutáneo semanal iniciado a 17,5 mg, ampliable a 22,5 mg si a las 8 semanas no se alcanzaba PASI 50, y ácido fólico 5 mg semanales, el 41 % alcanzó PASI 75 a las 16 semanas frente al 10 % con placebo. La guía EuroGuiDerm lo mantiene entre los sistémicos con recomendaciones propias de uso y monitorización, y su adaptación S3 alemana de 2026 revisa a fondo su administración, dosis y monitorización y destaca más la opción de empezar con biológicos o moléculas pequeñas dirigidas.
Fuente: Nast A, et al. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2020;34(11):2461-2498. PMID: 33349983. Nast A, et al. J Dtsch Dermatol Ges. 2026;24(1):122-137. PMID: 41531416. Warren RB, et al. Lancet. 2017;389(10068):528-537. PMID: 28012564.Actualización DermRXLa dosis acumulada ya no indica la biopsia hepática: manda el terreno metabólico
La obra consideraba la biopsia percutánea el patrón de referencia y presentaba marcadores séricos y elastografía como alternativas. En una serie británica de 204 pacientes con psoriasis estudiados con elastografía de transición, la fibrosis fue frecuente (36 % con rigidez de al menos 7 kPa), pero no se asoció a la dosis acumulada de metotrexato y sí al índice de masa corporal, el perímetro abdominal, el síndrome metabólico y el consumo de alcohol; un IMC de al menos 28, la diabetes y el síndrome metabólico predijeron la fibrosis mejor que el FIB-4. En otro estudio de casos y controles, la elastografía detectó más fibrosis que FIB-4 o APRI, y la diabetes y la obesidad fueron factores independientes.
Fuente: Babakinejad P, et al. Br J Dermatol. 2024;191(2):275-283. PMID: 38366967. Lee JHM, et al. Dermatol Ther. 2022;35(1):e15203. PMID: 34779102.Actualización DermRXLa toma diaria accidental sigue causando muertes, y bastan pocos días
La obra advertía del riesgo de forma genérica. Una serie de seis centros toxicológicos estadounidenses publicada en 2026 reunió 54 adultos con errores de administración oral: el 93 % había tomado a diario un fármaco prescrito semanal, durante una mediana de seis días y 66 mg. El 57 % sufrió afectación orgánica, sobre todo mucositis y citopenias, con dos muertes; no la hubo con menos de tres días consecutivos ni por debajo de 37,5 mg acumulados. En Australia, una revisión de una década documentó muertes por toma diaria y atribuyó los errores a la incomprensión de la pauta y al llenado incorrecto de pastilleros en la farmacia.
Fuente: Moss M, et al. Clin Toxicol (Phila). 2026;64(9):801-807. PMID: 42007941. Cairns R, et al. Med J Aust. 2016;204(10):384. PMID: 27256650.Actualización DermRXNUDT15 se suma a TPMT en la farmacogenética de las tiopurinas
La obra basaba la seguridad de la azatioprina en la actividad de TPMT. La actualización de 2018 de la guía del Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium incorpora NUDT15: sus alelos sin función, frecuentes en población asiática e hispana, reducen la degradación de los nucleótidos de tioguanina activos y predisponen a mielosupresión, y la guía ajusta la dosis inicial de azatioprina, mercaptopurina y tioguanina según ambos genotipos. En una serie dermatológica japonesa, los dos pacientes homocigotos para la variante NUDT15 R139C tratados con azatioprina presentaron agranulocitosis, trombocitopenia grave y alopecia masiva; los autores proponen el estudio genético antes de empezar en poblaciones predispuestas, como la japonesa.
Fuente: Relling MV, et al. Clin Pharmacol Ther. 2019;105(5):1095-1105. PMID: 30447069. Kishibe M, et al. J Dermatol. 2018;45(10):1160-1165. PMID: 30101994.Actualización DermRXLa exposición paterna al metotrexato no se asocia a malformaciones; la materna sigue vetada
La obra aconsejaba que el varón esperara tres meses tras suspender el fármaco antes de buscar descendencia. En una cohorte estadounidense de 7453 padres con enfermedades inflamatorias inmunomediadas, la exposición periconcepcional a metotrexato no aumentó las malformaciones mayores (riesgo relativo 0,67; IC 95 % 0,21–1,55), y un metaanálisis de 2025 tampoco halló más malformaciones congénitas (OR ajustada 1,00; IC 95 % 0,62–1,61), mortinatos ni partos prematuros. En la mujer no hay cambio: el consenso EULAR exige retirar metotrexato, micofenolato y ciclofosfamida antes de la concepción por su teratogenia demostrada, y considera la azatioprina compatible con la gestación.
Fuente: Meserve J, et al. Gastroenterology. 2021;161(1):107-115.e3. PMID: 33744307. Uysal N, et al. Birth Defects Res. 2025;117(11):e2542. PMID: 41236903. Götestam Skorpen C, et al. Ann Rheum Dis. 2016;75(5):795-810. PMID: 26888948.Actualización DermRXEn las ampollosas autoinmunes, los antimetabolitos bajan un escalón
La obra presentaba azatioprina, micofenolato y ciclofosfamida como ahorradores de corticoides habituales en pénfigo y penfigoide. Según la guía S2k de la EADV de 2020 sobre pénfigo, el rituximab ha sido aprobado en Europa y en Estados Unidos como primera línea del pénfigo vulgar moderado y grave. La de penfigoide ampolloso de 2022 recomienda los corticoides tópicos de alta potencia como base, la prednisona oral (0,5 mg/kg/día según la guía) como alternativa y metotrexato, azatioprina o micofenolato cuando hay contraindicación o resistencia a los corticoides.
Fuente: Joly P, et al. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2020;34(9):1900-1913. PMID: 32830877. Borradori L, et al. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2022;36(10):1689-1704. PMID: 35766904.Conectar con DermRX
Referencias
Lectura de referencia
Honaker y Korman. Capítulo 190, «Citotóxicos y antimetabolitos». En: Kang S, Amagai M, Bruckner AL, Enk AH, Margolis DJ, McMichael AJ, Orringer JS, editores. Fitzpatrick’s Dermatology. 9.ª ed. Nueva York: McGraw-Hill Education; 2019. Consultado en su edición en español (Dermatología de Fitzpatrick, 9e).
Fuentes consultadas para contrastar y actualizar
- Nast A, Smith C, Spuls PI, et al. EuroGuiDerm Guideline on the systemic treatment of Psoriasis vulgaris – Part 1: treatment and monitoring recommendations. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2020;34(11):2461-2498. PMID: 33349983.
- Nast A, Altenburg A, Augustin M, et al. S3 Guideline for the treatment of psoriasis vulgaris, adapted from EuroGuiDerm – part 1: Treatment recommendations and monitoring. J Dtsch Dermatol Ges. 2026;24(1):122-137. PMID: 41531416.
- Warren RB, Mrowietz U, von Kiedrowski R, et al. An intensified dosing schedule of subcutaneous methotrexate in patients with moderate to severe plaque-type psoriasis (METOP): a 52 week, multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2017;389(10068):528-537. PMID: 28012564.
- Babakinejad P, Lapsley R, Forster L, et al. Cumulative methotrexate dose is not associated with liver fibrosis in patients with a history of moderate-to-severe psoriasis. Br J Dermatol. 2024;191(2):275-283. PMID: 38366967.
- Lee JHM, Loo CH, Tan WC, et al. Comparison of noninvasive screening tools for hepatic fibrosis, association with methotrexate cumulative dose, and risk factors in psoriasis patients. Dermatol Ther. 2022;35(1):e15203. PMID: 34779102.
- Moss M, Liss DB, Chambers AJ, et al. Methotrexate toxicity in the setting of oral therapeutic errors: a multicenter retrospective study. Clin Toxicol (Phila). 2026;64(9):801-807. PMID: 42007941.
- Cairns R, Brown JA, Lynch AM, et al. A decade of Australian methotrexate dosing errors. Med J Aust. 2016;204(10):384. PMID: 27256650.
- Relling MV, Schwab M, Whirl-Carrillo M, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guideline for thiopurine dosing based on TPMT and NUDT15 genotypes: 2018 update. Clin Pharmacol Ther. 2019;105(5):1095-1105. PMID: 30447069.
- Kishibe M, Nozaki H, Fujii M, et al. Severe thiopurine-induced leukocytopenia and hair loss in Japanese patients with defective NUDT15 variant: retrospective case-control study. J Dermatol. 2018;45(10):1160-1165. PMID: 30101994.
- Meserve J, Luo J, Zhu W, et al. Paternal exposure to immunosuppressive and/or biologic agents and birth outcomes in patients with immune-mediated inflammatory diseases. Gastroenterology. 2021;161(1):107-115.e3. PMID: 33744307.
- Uysal N, Yilmaz H, Gungor M, et al. Pregnancy outcomes following paternal methotrexate exposure: a systematic review and meta-analysis. Birth Defects Res. 2025;117(11):e2542. PMID: 41236903.
- Götestam Skorpen C, Hoeltzenbein M, Tincani A, et al. The EULAR points to consider for use of antirheumatic drugs before pregnancy, and during pregnancy and lactation. Ann Rheum Dis. 2016;75(5):795-810. PMID: 26888948.
- Joly P, Horvath B, Patsatsi A, et al. Updated S2K guidelines on the management of pemphigus vulgaris and foliaceus initiated by the European Academy of Dermatology and Venereology (EADV). J Eur Acad Dermatol Venereol. 2020;34(9):1900-1913. PMID: 32830877.
- Borradori L, Van Beek N, Feliciani C, et al. Updated S2 K guidelines for the management of bullous pemphigoid initiated by the European Academy of Dermatology and Venereology (EADV). J Eur Acad Dermatol Venereol. 2022;36(10):1689-1704. PMID: 35766904.