Darier, Hailey-Hailey y Grover: de la bomba de calcio que falla al paciente con pápulas seborreicas, pliegues erosivos o prurito troncal
Sobre el capítulo 50, «Trastornos acantolíticos de la piel» (Hovnanian) · Dermatología de Fitzpatrick, 9.ª ed., 2019
Tres enfermedades comparten una biopsia con queratinocitos que se sueltan y una inmunofluorescencia negativa, pero se reconocen por la edad, el lugar y las uñas. Esta lectura ordena el capítulo por lo que decide el clínico: qué bomba de calcio falla, qué signo acral confirma la sospecha, cuándo pensar en herpes y qué escalón terapéutico toca. Se actualiza a octubre de 2026 con el consenso europeo ERN-Skin sobre Darier y con las dianas inflamatorias en estudio.
Obra de referencia: Kang S, Amagai M, Bruckner AL, Enk AH, Margolis DJ, McMichael AJ, Orringer JS (eds.), Fitzpatrick’s Dermatology, 9.ª ed. (McGraw-Hill Education, 2019). Síntesis editorial DermRX actualizada a octubre de 2026 · Revisión clínica individual pendiente · 21 min de lectura.
En 20 segundos
- La acantólisis de estas enfermedades no nace de un desmosoma defectuoso ni de un autoanticuerpo: procede de bombas de calcio intracelulares insuficientes. Por eso la inmunofluorescencia directa es negativa y las mucosas casi nunca se ulceran.
- Darier: herencia dominante, gen ATP2A2, bomba SERCA2 del retículo endoplásmico. Empieza entre los 6 y los 20 años con pápulas queratósicas untuosas, pardoamarillentas, en áreas seborreicas y pliegues, que empeoran con calor, sudor, fricción y radiación UVB.
- Las manos confirman el Darier: uñas frágiles con bandas longitudinales rojas y blancas que acaban en una muesca en V, depresiones o pápulas queratósicas palmares y pápulas planas en el dorso. Están presentes en casi todos los pacientes y pueden preceder a la erupción.
- Hailey-Hailey: herencia dominante, gen ATP2C1, bomba SPCA1 del aparato de Golgi. Debuta del segundo al cuarto decenio de la vida con erosiones exudativas, placas anulares de borde descamativo y fisuras dolorosas en cuello, axilas, surco submamario e ingles.
- Grover es adquirido y no familiar: varón de fototipo claro que ha superado los 40 años, tronco fotodañado, pápulas discretas y un prurito desproporcionado. Puede durar meses o años y obliga a buscar desencadenantes y enfermedades asociadas.
- Un brote doloroso que no cede con antibiótico ni antifúngico es herpes simple mientras no se demuestre lo contrario, tanto en Darier como en Hailey-Hailey. La sobreinfección bacteriana y candidiásica es la norma y sostiene el mal olor.
- Ningún tratamiento cura. La base es evitar desencadenantes, antisepsia y corticoide tópico en brotes; los retinoides orales son el segundo escalón en Darier, y en Hailey-Hailey recalcitrante se recurre a toxina botulínica o técnicas ablativas.
Claves de la lectura
El defecto está dentro de la célula, no en la unión: por eso la inmunofluorescencia es negativa
SERCA2 rellena de calcio el retículo endoplásmico y SPCA1 hace lo mismo, con calcio y manganeso, en el Golgi. Con un solo alelo funcional, los depósitos se empobrecen y, como se ha demostrado en queratinocitos de Darier, las cadherinas desmosómicas, la cadherina E y la desmoplaquina no maduran ni llegan bien a la membrana. El queratinocito se desprende y, en Darier, entra en apoptosis: de ahí los cuerpos redondos y los granos. No hay inmunoglobulinas ni complemento intercelulares, dato que separa estas entidades del pénfigo cuando la clínica es erosiva o vegetante.
En Darier, la exploración de manos y uñas vale más que la de la zona seborreica
La erupción troncal se confunde durante años con dermatitis seborreica o acné, sobre todo si no hay antecedentes familiares, cosa frecuente porque abundan las mutaciones de novo. Lo que no tiene ninguna de esas dos enfermedades es la uña con estrías rojas y blancas, hendiduras dolorosas y muesca distal en V, ni las depresiones puntiformes palmares, ni las pápulas planas del dorso de manos y pies. Conviene mirar también el paladar: las pápulas blanquecinas orales forman parte del cuadro.
Hailey-Hailey es el «eccema» de pliegues del adulto joven que nunca termina de curar
El retraso diagnóstico es habitual porque cada brote parece un intertrigo, un impétigo, una tiña o una dermatitis de contacto, y porque todos ellos pueden coexistir y actuar como desencadenantes. Orientan la simetría en zonas de roce, las fisuras lineales sobre placas maceradas, la hiperpigmentación residual, los familiares con «hongos» crónicos y, cuando existen, las líneas blancas longitudinales ungueales. A diferencia de Darier, no hay pápulas queratósicas ni fragilidad ungueal, y el comienzo es más tardío.
La infección no es una complicación ocasional: forma parte del manejo de cada brote
La piel acantolítica se coloniza con facilidad y la colonización mantiene la inflamación, el dolor y el olor. La obra aconseja lavados antisépticos en los brotes, cultivo de bacterias y levaduras para dirigir el tratamiento y PCR de virus del herpes simple si hay historia de herpes o si las lesiones persisten pese a antibióticos y antifúngicos. En ambas el herpes puede diseminarse, lo que exige antiviral sistémico sin demora. El corticoide potente prolongado favorece la sobreinfección y la atrofia: se reserva para el brote.
Darier no es solo piel: el ánimo, el litio y el olor deben preguntarse de forma activa
Las series recogidas en el capítulo cifran en torno al 30 % la depresión mayor a lo largo de la vida, en un 31 % la ideación suicida y en un 13 % los intentos, además de asociaciones descritas con epilepsia, trastorno bipolar y esquizofrenia. El litio, que podría llegar por esa vía, agrava la dermatosis. El mal olor es un síntoma que el paciente rara vez menciona y cuyo abordaje agradece. La enfermedad flexural hipertrófica es la más incapacitante y la que más aísla.
Grover se diagnostica con correlación clinicopatológica y se trata sin ensayos que guíen
La biopsia puede remedar a Darier, a Hailey-Hailey, al pénfigo o a un eccema espongiótico, y lo sugestivo es que varios de esos patrones convivan en focos pequeños; una muestra superficial o escasa puede pasarlos por alto. Antes de etiquetar hay que descartar sarna, picaduras, foliculitis y miliaria, y revisar fiebre reciente, encamamiento, oclusión, xerosis invernal, fármacos, insuficiencia renal, inmunodepresión y neoplasias, incluidas las hematológicas. El tratamiento es sintomático y la respuesta, a menudo, decepcionante.
La escalera terapéutica es empírica y distinta en cada entidad
En Darier, tras emolientes queratolíticos, antisépticos, corticoide y retinoide tópicos, el segundo escalón son los retinoides orales, cuyo efecto máximo tarda tres o cuatro meses. En Hailey-Hailey los retinoides ocupan un lugar marginal: mandan el control de fricción, sudor e infección, el corticoide tópico precoz o un inhibidor de la calcineurina, y, si fracasan, toxina botulínica, láser ablativo, dermoabrasión o cirugía. Todo lo demás, incluidos inmunosupresores y fármacos dirigidos, descansa en casos aislados y es uso fuera de indicación.
De la bomba a la consulta: mecanismo, forma clínica, prueba y escalón terapéutico
Primero el defecto que explica la fragilidad y sus desencadenantes; después las formas clínicas con su pista, las pruebas que las confirman y, por último, los escalones de un tratamiento que sigue siendo empírico.
Dos bombas de calcio y lo que las descompensa
SERCA2
Gen ATP2A2 · retículo endoplásmico- Función
- ATPasa de tipo P que bombea el calcio citosólico hacia el interior del retículo. La isoforma 2b es la dominante en la epidermis; la 2a, cardíaca y de músculo lento, comparte gen.
- Fallo
- Haploinsuficiencia: un alelo inactivo merma el depósito, altera el gradiente epidérmico de calcio, retiene cadherinas y desmoplaquina y genera estrés del retículo y apoptosis.
- Enfermedad
- Darier, acroqueratosis verruciforme de Hopf y formas segmentarias. Las variantes son en su mayoría privadas de cada familia y no predicen el fenotipo de forma fiable.
- Por qué piel
- Otros tejidos compensan con SERCA3; el queratinocito no la expresa y queda a merced de cualquier demanda adicional.
SPCA1
Gen ATP2C1 · aparato de Golgi- Función
- Introduce calcio o manganeso en el Golgi, de uno en uno. De ella dependen la glucosilación, el procesamiento y el transporte de las proteínas adhesivas.
- Fallo
- También por haploinsuficiencia. La adhesión es anómala incluso en piel de aspecto normal, como demuestra la succión, y los queratinocitos acumulan estrés oxidativo.
- Por qué piel
- El gen se expresa en todo el organismo, pero el Golgi del queratinocito carece de SERCA que lo supla.
Desencadenantes
Calor, sudor, roce, UVB, litio- Mecanismo
- Radiación UVB y citocinas inflamatorias hacen descender en cultivo el ARN mensajero de ATP2A2 y de ATP2C1: la bomba restante cae por debajo del umbral.
- Fármacos
- En esos modelos, retinoides y corticoides impiden la caída; para ATP2C1 también ciclosporina, tacrolimus y vitamina D. Es la base racional de lo que se usa.
- Consulta
- Primer brote en verano, empeoramiento con deporte, ropa ajustada u oclusión, y agravamiento por litio en Darier. En Hailey-Hailey, también eccema de contacto, sarna o retirada de adhesivos.
Formas clínicas y la pista que las delata
Darier clásico
Áreas seborreicas, pliegues y manos- Lesión
- Pápulas queratósicas untuosas pardoamarillentas, solo en parte perifoliculares, que confluyen en placas costrosas en tórax central, espalda alta, cuero cabelludo, frente, cuello, orejas y flexuras.
- Pista acral
- Uñas frágiles con estrías rojas y blancas y muesca en V, depresiones o queratosis palmares, pápulas planas dorsales y, rara vez, máculas hemorrágicas.
- Variantes
- Erosiva, vesiculoampollosa, cornificante, comedoniana, hiperqueratosis del pezón, queratodermia, forma lentiginosa que recuerda a Grover y leucodermia en gotas en piel oscura.
- Extracutáneo
- Pápulas blancas en mucosa oral, esofágica, rectal o cervical; alteraciones corneales; obstrucción de glándulas salivales; quistes óseos de forma excepcional.
Acroqueratosis verruciforme de Hopf
Variante alélica acral de Darier- Clínica
- Desde el nacimiento o la primera infancia: pápulas planas del color de la piel, simétricas, en dorso de manos y pies, a veces rodillas, codos y antebrazos, con queratosis palmares y cambios ungueales.
- Genética
- Una misma variante de ATP2A2, Pro602Leu, que anula el transporte de calcio, se ha hallado en cinco familias no emparentadas; ambos fenotipos coexisten en algunas.
- Biopsia
- Hiperqueratosis, hipergranulosis y papilomatosis en «agujas de campanario», sin acantólisis ni disqueratosis.
- Manejo
- No precisa tratamiento. Si molesta: retinoide tópico, crioterapia, afeitado, curetaje o láser; acitretina oral en casos seleccionados.
Formas segmentarias
Mosaicismo sobre líneas de Blaschko- Tipo 1
- Bandas unilaterales de lesiones típicas por una variante poscigótica; la mano o las uñas del mismo lado pueden participar. Demostrado en Darier y, en un caso, en Hailey-Hailey.
- Tipo 2
- Banda de intensidad desmedida sobre una enfermedad generalizada, por pérdida del alelo sano en ese territorio. Excepcional en ambas entidades.
- Consejo
- La transmisión de enfermedad generalizada desde un mosaico con afectación gonadal es posible en teoría; la obra no recoge casos publicados.
Hailey-Hailey
Zonas de roce, adulto joven- Lesión
- Vesiculopústulas que dejan erosiones exudativas y costras, placas anulares que crecen con collarete periférico y placas vegetantes maceradas con fisuras.
- Pista
- Hiperpigmentación postinflamatoria frecuente y, en algunos pacientes, estrías ungueales blancas longitudinales. Mucosas respetadas salvo casos tras traumatismo o infección.
- Extensión
- De uno o dos pliegues a formas extensas y, de manera excepcional, eritrodermia. Incluso la enfermedad leve deteriora la calidad de vida.
Disqueratosis acantolítica papular
Pápulas blanquecinas anogenitales- Clínica
- Pápulas agrupadas, localizadas en genitales y pliegues inguinales, que se confunden con condilomas o con neoplasia intraepitelial vulvar.
- Significado
- Se han descrito variantes germinales de ATP2C1 y una variante somática de ATP2A2: puede pertenecer al espectro de cualquiera de las dos enfermedades.
- Conducta
- Preguntar por familiares con Darier o Hailey-Hailey y explorar uñas, palmas y resto de pliegues.
Enfermedad de Grover
Dermatosis acantolítica transitoria o persistente- Paciente
- Adquirida, descrita en 1970; predomina en varones de fototipo claro pasados los 40 años, con una proporción de tres a uno respecto a las mujeres.
- Lesión
- Pápulas rosadas o pardorrojizas, papulovesículas y, menos veces, placas eccematosas en tronco fotodañado; cuello y raíz de miembros pueden sumarse.
- Contexto
- Sudoración por fiebre, encamamiento u oclusión, pero también xerosis invernal; radiación ultravioleta o ionizante, atopia, insuficiencia renal, VIH, trasplante, neoplasias y fármacos.
Biopsia y pruebas: qué muestra y qué pregunta responde
Biopsia en Darier
Acantólisis focal con disqueratosis llamativa- Hallazgos
- Hendiduras suprabasales, hiperqueratosis y papilomatosis, con cordones estrechos de queratinocitos que proliferan hacia la dermis.
- Células
- Cuerpos redondos: queratinocitos eosinófilos disqueratósicos en el estrato espinoso. Granos: células paraqueratósicas aplanadas en la capa córnea. Ambos son apoptosis.
Biopsia en Hailey-Hailey
Muro de ladrillos derruido- Hallazgos
- Pérdida parcial y extensa de cohesión en todo el espesor suprabasal; grupos de células aún enlazadas flotan en las hendiduras.
- Matiz
- La disqueratosis es escasa o falta. En la forma flexural hipertrófica el cuadro puede acercarse al de Darier y decide la clínica.
Biopsia en Grover
Focos pequeños, patrones mezclados- Patrones
- Espongiótico, de tipo Darier, de tipo Hailey-Hailey y de tipo pénfigo, que la obra señala como el más habitual; solos o combinados.
- Límite
- Los focos acantolíticos pueden ser mínimos y dispersos. Conviene elegir una pápula reciente y avisar al patólogo de la sospecha.
Inmunofluorescencia directa
Negativa en las tres entidades- Cuándo
- Ante formas erosivas, vesiculoampollosas o vegetantes de pliegues, donde el diferencial incluye pénfigo vulgar y vegetante.
- Lectura
- La ausencia de IgG y complemento intercelulares, junto a mucosas sin úlceras, va en contra del origen autoinmune.
Microbiología del brote
Cultivo y PCR de herpes simple- Cultivo
- Bacterias y levaduras cuando la lesión es maloliente, vegetante o no mejora, para elegir antibacteriano o antifúngico con criterio.
- PCR
- Virus del herpes simple si hay antecedente personal de herpes, dolor brusco o persistencia pese a antibiótico y antifúngico.
- Examen directo
- Una tiña inadvertida se ha descrito como causa de fracaso terapéutico en Hailey-Hailey.
Escalera terapéutica: controlar, no curar
Medidas generales
Primer escalón en las tres- Evitar
- Calor, sudor, fricción y exposición solar intensa. Ropa holgada y fresca, secado cuidadoso de pliegues y pérdida de peso si el roce depende de él.
- Antisepsia
- Limpiadores antisépticos y antimicrobianos tópicos; apósitos no adherentes sobre erosiones amplias para reducir dolor y fricción.
- Queratólisis
- Emolientes con urea o ácido láctico en Darier; emolientes y antipruriginosos en Grover.
Antiinflamatorios tópicos
Corticoide en brote, con antimicrobiano- Corticoide
- Potencia media o alta, asociado a antibiótico o antifúngico tópico. En Hailey-Hailey, aplicarlo al primer picor o a las primeras vesículas frena la progresión.
- Alternativas
- Tacrolimus tópico, con resultados dispares en casos publicados; derivados de la vitamina D en Hailey-Hailey y en Grover; 5-fluorouracilo tópico con experiencia mínima.
- Riesgo
- El uso continuado de corticoides potentes en pliegues atrofia, fragiliza y facilita la sobreinfección.
Retinoides
Tópicos y orales, sobre todo en Darier- Tópicos
- Tazaroteno, tretinoína, isotretinoína o adapaleno en enfermedad limitada, combinados con un corticoide tópico para atenuar la irritación.
- Orales
- Según la obra, acitretina de 0,25 a 0,5 mg/kg al día, o isotretinoína 0,5 mg/kg al día o alitretinoína 10 o 30 mg al día, menos eficaces. Reducen hiperqueratosis y olor.
- Cautela
- Teratógenos. La espera antes de una gestación es muy superior con acitretina que con las otras dos; debe aplicarse el plazo de la ficha técnica vigente.
- Otros usos
- Acitretina en Hopf y en Grover persistente, sola o con fototerapia; en Hailey-Hailey, dosis bajas para no irritar y con evidencia anecdótica.
Procedimientos y sistémicos de rescate
Enfermedad recalcitrante, casos aislados- Toxina botulínica
- Reduce el sudor en flexuras de Darier y de Hailey-Hailey. Exige muchas punciones dolorosas, es cara y su efecto obliga a repetir cada cuatro a seis meses.
- Ablación
- Láser, dermoabrasión, electrocirugía o escisión con o sin injerto en placas hipertróficas; mamoplastia de reducción en la afectación submamaria grave.
- Sistémicos
- Ciclo corto de corticoide oral en Hailey-Hailey extenso; ciclosporina, metotrexato, dapsona y otros se apoyan en casos sueltos. En Grover, corticoide oral, fototerapia o metotrexato.
- Dolor
- La analgesia es parte del tratamiento en Hailey-Hailey; la enfermedad grave puede requerir opioides.
Contrastes que resuelven la duda
Cuatro parejas que se confunden en la consulta o en el informe de la biopsia, con el dato que las separa.
Darier frente a Hailey-Hailey
- Inicio
- Darier suele empezar antes de los 20 años, con un máximo entre los 11 y los 15; Hailey-Hailey, más tarde, por lo general del segundo al cuarto decenio.
- Lesión
- Pápula queratósica en zona seborreica frente a erosión exudativa y fisura en zona de roce. La forma flexural hipertrófica de Darier es la que se solapa.
- Manos
- Estrías rojas y blancas con muesca en V, fragilidad y signos palmares en Darier; en Hailey-Hailey, como mucho, líneas blancas longitudinales sin fragilidad.
- Biopsia
- Acantólisis focal con disqueratosis prominente frente a acantólisis difusa con disqueratosis leve o ausente.
Hailey-Hailey frente a pénfigo vulgar y vegetante
- Mucosas
- Indemnes en Hailey-Hailey; las erosiones orales persistentes orientan a pénfigo.
- Historia
- Años de brotes en los mismos pliegues, familiares afectados y mejoría parcial con antimicrobianos apuntan a la genodermatosis.
- Prueba
- La inmunofluorescencia directa de piel perilesional es la que decide: sin depósitos intercelulares en Hailey-Hailey.
Grover frente a Darier de inicio tardío o lentiginoso
- Herencia
- Grover no es familiar; en Darier puede faltar el antecedente por mutación de novo, de modo que su ausencia no basta.
- Exploración
- Uñas, palmas y mucosa oral normales en Grover. Una erupción «de tipo Grover» unilateral obliga a pensar en Darier segmentario.
- Curso
- Meses o años, con prurito dominante, frente a enfermedad de por vida con mal olor y brotes estivales.
Hailey-Hailey frente a intertrigo, eccema de contacto y tiña
- Trampa
- No son excluyentes: candidiasis, estafilococo, dermatofitos y alergia de contacto complican la enfermedad y pueden haberla destapado.
- Sospecha
- Recaída inmediata al suspender el tratamiento correcto, fisuras lineales dolorosas, varios pliegues simétricos e hiperpigmentación residual.
- Conducta
- Tratar la infección documentada y biopsiar el borde de una placa activa; las pruebas epicutáneas no resultan positivas con más frecuencia de la esperada.
Qué haría en consulta
Elaboración editorial propia de DermRX: escenarios construidos al integrar la lectura con guías, consensos y literatura vigentes. No proceden de la obra ni sustituyen al juicio clínico.
Si un chico de 14 años arrastra una «dermatitis seborreica» de tórax y frente que empeora cada verano, huele mal y no responde a antifúngicos
Le miraría las uñas, las palmas y el dorso de las manos antes de cambiar de crema: estrías rojas y blancas con muesca distal o depresiones palmares hacen el diagnóstico de Darier muy probable. Preguntaría por familiares, sin descartarlo si no los hay, y confirmaría con biopsia de una pápula. Explicaría el papel del calor, el sudor y el sol, y ofrecería valoración genética.
Si una paciente con Darier conocido acude por un brote muy doloroso de vesículas y erosiones monomorfas que se extiende en dos días, con malestar general
Pensaría en infección diseminada por herpes simple y tomaría muestra para PCR sin demorar el antiviral sistémico; la obra indica aciclovir o valaciclovir oral para estos brotes. Con malestar general y extensión rápida valoraría ingreso y vía intravenosa, y consulta a oftalmología si hay lesiones perioculares; cultivaría para descartar sobreinfección bacteriana y evitaría intensificar el corticoide tópico hasta tener el resultado.
Si un varón de 32 años presenta desde hace cinco años placas maceradas y fisuradas en axilas e ingles, tratadas una y otra vez como candidiasis, y su madre tiene «lo mismo»
Sospecharía Hailey-Hailey. Buscaría líneas blancas ungueales e hiperpigmentación residual, tomaría cultivo de bacterias y levaduras y haría biopsia con inmunofluorescencia directa para excluir pénfigo. Indicaría lavado antiséptico, ropa holgada y un corticoide tópico de potencia media o alta con antimicrobiano solo durante el brote, y le enseñaría a iniciarlo con el primer picor.
Si una mujer de 26 años con Darier extenso y maloliente, que no descarta un embarazo a medio plazo, pregunta por el tratamiento oral
Le explicaría que los retinoides orales son la opción con más experiencia, que todos son teratógenos y que el efecto pleno tarda tres o cuatro meses. La obra contempla isotretinoína o alitretinoína en mujeres jóvenes, pese a ser menos eficaces, por su menor tiempo de espera tras suspenderlas. Exigiría prueba de embarazo negativa y anticoncepción eficaz, aplicaría los plazos de la ficha técnica vigente y pactaría el momento con ella.
Si un hombre de 68 años, dado de alta tras una neumonía con fiebre y dos semanas de cama, consulta por un prurito intenso de espalda y tórax con pápulas escasas y costrosas
Descartaría sarna y foliculitis y biopsiaría una pápula reciente avisando de la sospecha de Grover, porque los focos acantolíticos pueden ser mínimos. Revisaría fármacos nuevos, función renal y hemograma, dado que se asocia a neoplasias, también hematológicas. Trataría con emolientes, evitación de calor y oclusión y corticoide tópico, y advertiría de que puede durar meses.
Si una mujer con Hailey-Hailey submamario e inguinal sigue con brotes mensuales pese a higiene correcta, antisépticos y corticoide tópico intermitente
Comprobaría primero que no persiste una infección oculta, con cultivo, examen de hongos y PCR de herpes. Si el sudor es el desencadenante claro, plantearía toxina botulínica, explicando que su efecto es temporal. Para placas fijas valoraría derivarla a un centro con experiencia en láser ablativo o dermoabrasión, y dejaría los sistémicos como uso fuera de indicación, caso a caso.
Perlas de examen y de consulta
◆«Queratosis folicular» describe mal al Darier
Solo una parte de las pápulas se centra en el folículo, y el pelo del cuero cabelludo crece con normalidad aunque la zona esté muy afectada. El nombre histórico induce a buscar una foliculitis que no existe.
◆Las manos pueden ser el primer signo
Más del 96 % de quienes padecen Darier tienen alteraciones en manos o uñas, que a veces preceden a la erupción. Entre el 50 y el 70 % tienen pápulas planas dorsales indistinguibles de las de Hopf.
◆Hopf sin acantólisis puede ser ATP2A2
Que la biopsia de una pápula acral muestre solo papilomatosis en campanario no excluye el espectro de Darier. En un niño con «verrugas planas» simétricas y uñas alteradas conviene explorar a los padres.
◆Placa vegetante de pliegue: descartar carcinoma
La enfermedad hipertrófica localizada de Darier o de Hailey-Hailey puede remedar un carcinoma epidermoide, y este se ha descrito sobre ambas, a veces con virus del papiloma humano. Una zona que cambia, se indura o sangra merece biopsia.
◆Hailey-Hailey extenso puede simular una necrólisis
Las formas vesiculoampollosas generalizadas, erosivas y dolorosas, se han confundido con una necrólisis epidérmica tóxica. La historia de brotes en pliegues, las mucosas respetadas y una biopsia acantolítica reconducen el diagnóstico.
◆En piel oscura, buscar las gotas blancas
La leucodermia en gotas, con máculas o pápulas hipopigmentadas en confeti, se ha descrito en Darier y también en Grover en fototipos altos. Puede ser más visible que las propias pápulas queratósicas.
◆Gentamicina tópica: una hipótesis, no una pauta
Los aminoglucósidos pueden forzar la lectura de codones de parada prematuros, presentes en un 16 % de las variantes de ATP2C1 registradas. La idea es atractiva para Hailey-Hailey, pero depende de la variante concreta y carece de ensayos.
Actualización DermRX
Qué ha cambiado entre la obra (2019) y octubre de 2026, y qué conviene matizar con la literatura posterior.
Actualización DermRXGrover deja de ser una acantólisis «sin mutación»: variantes somáticas de ATP2A2 y ERK hiperactivo
La obra afirma que en Grover no se han hallado mutaciones de ATP2A2 y da su patogenia por desconocida. En 2023, la secuenciación profunda de biopsias pareadas de 15 pacientes encontró variantes somáticas dañinas de ATP2A2 en 12: ausentes del tejido control en nueve y muy enriquecidas en la lesión en tres; cuatro ya estaban descritas en Darier. Después se ha demostrado hiperactivación de ERK en Grover espontáneo y en el inducido por vemurafenib, corregible con inhibición de MEK en modelos. Son series pequeñas y datos preclínicos, pero apuntan a un mecanismo compartido con Darier.
Fuente: Seli D, et al. JAMA Dermatol. 2023;159(7):745-749. PMID: 37195706. Simpson CL, et al. JCI Insight. 2024;9(21):e182983. PMID: 39325541.Actualización DermRXDarier como enfermedad multiorgánica: insuficiencia cardíaca, epilepsia y neurodegeneración
El capítulo da por indemne el músculo cardíaco, donde se expresa SERCA2a, y en lo neurológico solo recoge asociaciones descritas con convulsiones, trastorno bipolar y esquizofrenia. Los registros suecos, con 935 pacientes, han matizado ambas cosas: riesgo de insuficiencia cardíaca 1,59 veces mayor (IC 95 %: 1,16–2,19) y de aparición más temprana, aunque los 25 pacientes explorados tenían electrocardiograma y péptido natriurético normales; y riesgo relativo de 2,5 para epilepsia (IC: 1,8–3,5) y de 2,1 para enfermedad de Parkinson (1,1–4,4) y demencia vascular (1,0–4,2), sin asociación con otras demencias. Los autores piden tenerlo en cuenta en el seguimiento, sin que exista un protocolo de cribado validado.
Fuente: Bachar-Wikstrom E, et al. Sci Rep. 2020;10(1):6886. PMID: 32327688. Curman P, et al. Sci Rep. 2024;14(1):7109. PMID: 38531956.Actualización DermRXEl cáncer cutáneo queratinocítico en Darier ya no es una anécdota de casos sueltos
La obra recoge el carcinoma epidermoide como complicación infrecuente. Un estudio de cohortes nacional sueco con 770 pacientes y controles emparejados halló mayor riesgo de carcinoma queratinocítico (razón de riesgos 1,6; IC 95 %: 1,0–2,5), significativo para el basocelular (1,8; 1,1–2,9) y con tendencia no significativa para el epidermoide y el melanoma. El resultado se mantuvo al ajustar por retinoides e inmunosupresores. No hay pauta de vigilancia establecida, pero los autores recuerdan que detectar un tumor sobre piel hiperqueratósica o erosionada es difícil y exige atención.
Fuente: Inci R, et al. Orphanet J Rare Dis. 2024;19(1):463. PMID: 39681873.Actualización DermRXConsenso europeo sobre el manejo de la enfermedad de Darier (ERN-Skin, 2026)
La obra no cita ninguna guía de manejo. La red europea de referencia ERN-Skin ha publicado 68 recomendaciones basadas en revisión sistemática y acuerdo de expertos. El diagnóstico sigue siendo clínico, apoyado en historia familiar, histología, citodiagnóstico y, siempre que sea posible, estudio genético de ATP2A2, con consejo genético para pacientes y familiares en riesgo. Mantiene la escalera clásica, sitúa los inhibidores tópicos de la calcineurina junto a corticoides y retinoides, reserva láser ablativo, crioterapia y terapia fotodinámica para lesiones localizadas resistentes y pide seguimiento multidisciplinar neuropsiquiátrico, ocular, dental y obstétrico. Asume que la remisión duradera no es alcanzable hoy.
Fuente: Has C, et al. Dermatol Ther (Heidelb). 2026;16(9):4769-4800. PMID: 42455252. Ettinger M, et al. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2025;39(5):942-951. PMID: 39606894.Actualización DermRXLa inflamación como diana en Darier: eje IL-23/IL-17 y vía MEK-ERK
La obra concluía que faltaban terapias específicas y apuntaba a miglustat o a los esfingolípidos. Desde entonces se ha descrito en la piel lesional un infiltrado rico en linfocitos Th17, y tres pacientes tratados con anticuerpos contra IL-17 o IL-23 mejoraron de forma clara. En epidermis organotípica sin SERCA2, ERK aparece hiperfosforilado y los inhibidores de MEK restauran la adhesión. Una revisión de 2026 sobre el conjunto de las dermatosis acantolíticas cita además dupilumab, apremilast, inhibidores de JAK y naltrexona a dosis bajas en casos refractarios. Todo ello es uso fuera de indicación sustentado en series cortas, sin ensayos controlados.
Fuente: Ettinger M, et al. Nat Commun. 2023;14(1):7470. PMID: 37978298. Zaver SA, et al. JCI Insight. 2023;8(18):e170739. PMID: 37561594. Ettinger M, et al. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2025;39(5):942-951. PMID: 39606894. Zhou MH, et al. J Am Acad Dermatol. 2026;95(1):138-147. PMID: 41730429.Actualización DermRXHailey-Hailey: el láser ablativo y la toxina botulínica ganan datos prospectivos
El capítulo situaba los procedimientos en una tercera línea de eficacia no probada. Un estudio observacional neerlandés trató 77 placas de ocho pacientes con una sola sesión de láser Er:YAG y obtuvo remisión completa en el 97,4 % tras una mediana de 38 meses. Un estudio español prospectivo, aleatorizado y controlado, con diez pacientes, mostró reducción significativa del área tratada con láser de CO2. Con toxina botulínica A, diez de doce pacientes lograron una mejoría de al menos el 75 % a los seis meses. Siguen faltando ensayos amplios; una revisión de 2025 propone un algoritmo.
Fuente: Debeuf MPH, et al. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2025;39(5):1038-1045. PMID: 39351702. Antoñanzas J, et al. Int J Dermatol. 2026;65(4):797-805. PMID: 41498265. Yuan Y, et al. Br J Dermatol. 2025;193(1):147-156. PMID: 40317184. Giannopoulou N, et al. J Cutan Med Surg. 2025;29(6):616-626. PMID: 40522330.Conectar con DermRX
Referencias
Lectura de referencia
Hovnanian. Capítulo 50, «Trastornos acantolíticos de la piel». En: Kang S, Amagai M, Bruckner AL, Enk AH, Margolis DJ, McMichael AJ, Orringer JS, editores. Fitzpatrick’s Dermatology. 9.ª ed. Nueva York: McGraw-Hill Education; 2019. Consultado en su edición en español (Dermatología de Fitzpatrick, 9e).
Fuentes consultadas para contrastar y actualizar
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- Ettinger M, Kimeswenger S, Deli I, et al. Darier disease: Current insights and challenges in pathogenesis and management. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2025;39(5):942-951. PMID: 39606894.
- Ettinger M, Burner T, Sharma A, et al. Th17-associated cytokines IL-17 and IL-23 in inflamed skin of Darier disease patients as potential therapeutic targets. Nat Commun. 2023;14(1):7470. PMID: 37978298.
- Zaver SA, Sarkar MK, Egolf S, et al. Targeting SERCA2 in organotypic epidermis reveals MEK inhibition as a therapeutic strategy for Darier disease. JCI Insight. 2023;8(18):e170739. PMID: 37561594.
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