| Situación clínica real | 🥇 | 🥈 | 🥉 |
|---|---|---|---|
| Dianas típicas acrales en tres anillos, sin despegamiento, tras herpes labial | EM menor: corticoide tópico potente y antihistamínico; tratar o no el herpes según estado | Lavados y anestésico tópico si hay lesiones orales leves | El antiviral oral iniciado ya en el brote apenas modifica el EM |
| Dianas atípicas planas o máculas purpúricas en tronco, despegamiento, fármaco nuevo | Pensar en SJS/NET: retirar fármaco, calcular superficie despegada e ingresar | Interconsulta a unidad de quemados/UCI según extensión | No confundir con EM mayor: cambia pronóstico y destino |
| Niño o adulto joven con mucositis intensa (oral, ocular, genital) y escasa piel, con tos o neumonía | MIRM: PCR/serología de M. pneumoniae, macrólido y soporte mucoso | Corticoide sistémico en mucositis grave | Valoración oftalmológica precoz siempre |
| Brote de EM mayor con mucosa oral dolorosa que impide comer | Prednisona 0,5–1 mg/kg/d con descenso en 1–2 semanas + enjuagues con corticoide/anestésico | Ingreso para hidratación si no tolera vía oral | Evitar ciclos repetidos: pasar a profilaxis si se repite |
| ≥4–6 brotes/año asociados a herpes | Aciclovir 400 mg/12 h continuo ≥6 meses | Valaciclovir 500 mg/12 h (o 500 mg–1 g/d) | Famciclovir 250 mg/12 h si fracaso o intolerancia |
| EM recurrente sin herpes clínico evidente | Ensayo con antiviral continuo igualmente (6 meses) | Cambiar a otro antiviral antes de etiquetar de fracaso | Buscar otros desencadenantes (fármacos, Mycoplasma, progesterona) |
| Recurrente refractario a dos antivirales a dosis plena | Micofenolato 1–1,5 g/12 h o azatioprina 1–2,5 mg/kg/d (TPMT previa) | Dapsona 50–100 mg/d (G6PD previa) | Talidomida 100 mg/d en el brote o a dosis bajas continuas |
| EM persistente/subintrante refractario a inmunosupresores clásicos | Inhibidor JAK (tofacitinib 5–10 mg/12 h, upadacitinib 15 mg/d, baricitinib) | Apremilast 30 mg/12 h | Valorar riesgo cardiovascular, trombótico e infeccioso antes del JAK |
| Mujer con brotes cíclicos premenstruales | Sospechar hipersensibilidad a progesterona; derivar a Ginecología/Alergia | Supresión ovárica o anticoncepción sin progestágeno | Casos aislados respondieron a JAK |
Ficha rápida
| Opción | Mecanismo | Pauta habitual | Situación en España / edad | Seguridad clave |
|---|---|---|---|---|
| Corticoide tópico / oral | Antiinflamatorio inespecífico | Clobetasol en piel; prednisona 0,5–1 mg/kg/d 1–2 semanas en EM mayor | Comercializados | Uso repetido = toxicidad acumulada; marcador de mala evolución en series |
| Aciclovir continuo | Suprime la replicación del VHS que desencadena el brote | 400 mg/12 h, mínimo 6 meses | Comercializado; profilaxis de EM fuera de ficha | Ajuste renal; muy bien tolerado |
| Valaciclovir / famciclovir continuo | Profármacos con mejor biodisponibilidad | Valaciclovir 500 mg/12 h; famciclovir 250 mg/12 h | Comercializados; fuera de ficha en EM | Ajuste renal |
| Dapsona | Inhibe mieloperoxidasa y quimiotaxis neutrofílica | 50–100 mg/d | Medicamento extranjero o fórmula magistral | Hemólisis (G6PD), metahemoglobinemia, agranulocitosis, síndrome de hipersensibilidad |
| Azatioprina | Antimetabolito purínico | 1–2,5 mg/kg/d según TPMT | Comercializada; fuera de ficha | Mielotoxicidad, hepatotoxicidad, riesgo de cáncer cutáneo |
| Micofenolato de mofetilo | Inhibe IMPDH y la proliferación linfocitaria | 1–1,5 g/12 h | Comercializado; fuera de ficha | Digestivo, citopenias, teratógeno |
| Talidomida | Inmunomodulador anti-TNF | 100 mg/d al inicio del brote o dosis bajas continuas | Comercializada con programa de prevención de embarazo; fuera de ficha | Teratogenia absoluta, neuropatía periférica, trombosis |
| Apremilast | Inhibidor de PDE4 | 30 mg/12 h tras escalada | Comercializado; fuera de ficha (solo casos) | Diarrea, náuseas, pérdida de peso, ánimo |
| Inhibidores JAK | Bloquean la señal de IFN-γ e IL-15 | Tofacitinib 5–10 mg/12 h; upadacitinib 15 mg/d; baricitinib 2–4 mg/d | Comercializados; fuera de ficha en EM | Infecciones, herpes zóster, MACE y trombosis en >65 años o con factores de riesgo |
Evidencia que sostiene la tabla
La morfología de la lesión decide entre EM y SJS/NET antes que cualquier prueba
La clasificación de consenso de Bastuji-Garin (1993) separa el EM ampolloso —despegamiento <10 % con dianas típicas o atípicas sobreelevadas, de predominio acral— del SJS, con despegamiento <10 % pero máculas eritematosas o purpúricas extensas o dianas atípicas planas, y de la NET (>30 %). La revisión de Kechichian, Dupin y Wetter (2024) insiste en que el EM es fundamentalmente posinfeccioso (VHS sobre todo) y acral, mientras que el SJS/NET es casi siempre farmacológico y troncal. Esta distinción cambia el destino del paciente: el SJS/NET requiere retirada inmediata del fármaco y manejo hospitalario.
El MIRM es una entidad aparte con mucositis dominante y piel escasa
La revisión sistemática de Canavan et al. (2015; 202 casos) describió pacientes jóvenes (media 11,9 años) con mucositis oral en el 94 %, ocular en el 82 % y urogenital en el 63 %, y afectación cutánea ausente o escasa en el 81 %. Recibieron antibiótico el 80 % y corticoide sistémico el 35 %; hubo secuelas mucosas en el 10 %, recurrencia en el 8 % y mortalidad del 3 %. Por eso proponen separarlo del EM y del SJS: ante mucositis grave con poca piel en un paciente joven, hay que buscar Mycoplasma y tratarlo.
El aciclovir continuo es la única intervención con ECA, y funciona incluso sin herpes evidente
En el ensayo doble ciego de Tatnall et al. (1995; n = 20, >4 brotes/año), aciclovir 400 mg/12 h durante 6 meses redujo la mediana de brotes de 3 a 0 (p < 0,0005); 7 de 11 no tuvieron ningún brote y 2 entraron en remisión tras suspender. Uno de los dos pacientes con EM idiopático se suprimió por completo, lo que apoya un papel del VHS subclínico. La revisión sistemática de de Risi-Pugliese (2019) califica la evidencia como de nivel bajo por basarse en un único ECA pequeño. El antiviral episódico al inicio del brote no ha demostrado beneficio comparable.
En la práctica real la respuesta antiviral depende de que el EM esté ligado al herpes
En la serie de la Clínica Mayo (Wetter y Davis 2009; n = 48), el VHS solo se identificó en el 23 % y la causa quedó sin aclarar en el 58 %; de 33 pacientes con antiviral continuo, 16 lograron supresión parcial o completa. En una serie coreana de EM crónico recurrente (Chung 2026; n = 40), el 60 % se asoció a VHS: en ellos el antiviral fue eficaz en el 87,5 %, mientras que fracasó en el 76,9 % de los no asociados, que además tenían lesiones más grandes y troncales. Los recurrentes con afectación oral grave y sin respuesta antiviral fueron los más difíciles.
Micofenolato, azatioprina y talidomida sostienen el segundo escalón con series pequeñas
En la serie Mayo, el micofenolato dio respuesta parcial o completa en 6 de 8 pacientes. La serie francesa de Cherouati et al. (1996; n = 26) con talidomida 100 mg/d tras fracasar aciclovir y prednisona acortó los brotes recurrentes una media de 11 días; en 6 casos subintrantes las lesiones desaparecieron en 5–8 días y la remisión se mantuvo con dosis bajas. Farthing et al. (1995) describieron la azatioprina como útil en afectación oral grave dentro de una serie de 82 EM recurrentes. Dapsona y apremilast solo cuentan con casos aislados. Ninguno se ha comparado frente a otro.
Los inhibidores JAK son la opción emergente para el EM persistente refractario
Murphy et al. (2021) trataron a 4 mujeres con EM persistente de media 21,8 años de evolución con tofacitinib 5–10 mg/12 h o upadacitinib 15 mg/d: las cuatro mejoraron de forma marcada (seguimiento mediano 20,5 meses), y la piel lesional mostró sobreexpresión de IFN-γ e IL-15 que se suprimió con el tratamiento. En la serie de Chung (2026), baricitinib indujo remisión completa en los 3 casos refractarios. Son datos de series muy pequeñas con sesgo de publicación; deben reservarse para enfermedad incapacitante tras antivirales e inmunosupresores clásicos y con cribado de riesgo cardiovascular, trombótico e infeccioso.
⛔ Llamar «EM mayor» a un cuadro con dianas atípicas planas troncales y despegamiento tras un fármaco nuevo: es SJS hasta demostrar lo contrario.
⛔ Descartar la profilaxis antiviral porque el paciente no recuerda herpes: en el ECA de referencia también respondió EM idiopático.
⛔ Encadenar ciclos de prednisona en cada brote en vez de pasar a profilaxis continua: se asocia a peor evolución y acumula toxicidad.
⛔ Dar por fracasado un antiviral tras pocas semanas o a dosis episódicas: la evaluación requiere pauta continua ≥6 meses.
🧠 Regla de oro (para cerrar la decisión)
- Dianas típicas acrales y despegamiento <10 % sin fármaco causal: EM; máculas purpúricas o dianas planas troncales con fármaco: SJS/NET.
- Mucositis intensa con poca piel en joven: MIRM → Mycoplasma, macrólido y oftalmología.
- Brote: corticoide tópico; en EM mayor con mucosa, prednisona corta.
- ≥4–6 brotes/año (con o sin herpes visible): aciclovir 400 mg/12 h o valaciclovir 500 mg/12 h continuos ≥6 meses; cambiar de antiviral antes de abandonar.
- Refractario: micofenolato o azatioprina, talidomida o dapsona; después inhibidor JAK o apremilast en enfermedad persistente incapacitante.
Fuentes
- Bastuji-Garin S, Rzany B, Stern RS, et al. Clinical classification of cases of toxic epidermal necrolysis, Stevens-Johnson syndrome, and erythema multiforme. Arch Dermatol. 1993;129(1):92-6. PMID 8420497
- Kechichian E, Dupin N, Wetter DA, et al. Erythema multiforme. EClinicalMedicine. 2024;77:102909. PMID 39583748 · DOI
- Canavan TN, Mathes EF, Frieden I, et al. Mycoplasma pneumoniae-induced rash and mucositis as a syndrome distinct from Stevens-Johnson syndrome and erythema multiforme: a systematic review. J Am Acad Dermatol. 2015;72(2):239-45. PMID 25592340 · DOI
- Tatnall FM, Schofield JK, Leigh IM. A double-blind, placebo-controlled trial of continuous acyclovir therapy in recurrent erythema multiforme. Br J Dermatol. 1995;132(2):267-70. PMID 7888365 · DOI
- de Risi-Pugliese T, Sbidian E, Ingen-Housz-Oro S, et al. Interventions for erythema multiforme: a systematic review. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2019;33(5):842-849. PMID 30680804 · DOI
- Wetter DA, Davis MDP. Recurrent erythema multiforme: clinical characteristics, etiologic associations, and treatment in a series of 48 patients at Mayo Clinic, 2000 to 2007. J Am Acad Dermatol. 2009;62(1):45-53. PMID 19665257 · DOI
- Chung KB, Park JW, Lee JH, et al. Clinical Features and Treatment Response in Chronic Recurrent Erythema Multiforme: Difference Based on the Etiology Related to Herpes Simplex Virus. Ann Dermatol. 2026;38(1):11-18. PMID 41607137 · DOI
- Cherouati K, Claudy A, Souteyrand P, et al. Traitement par thalidomide de l’érythème polymorphe chronique: ses formes récidivantes et continues. Étude rétrospective de 26 malades. Ann Dermatol Venereol. 1996;123(6-7):375-7. PMID 8959059
- Farthing PM, Maragou P, Coates M, et al. Characteristics of the oral lesions in patients with cutaneous recurrent erythema multiforme. J Oral Pathol Med. 1995;24(1):9-13. PMID 7722922 · DOI
- Murphy MJ, Gruenstein D, Wang A, et al. Treatment of Persistent Erythema Multiforme With Janus Kinase Inhibition and the Role of Interferon Gamma and Interleukin 15 in Its Pathogenesis. JAMA Dermatol. 2021;157(12):1477-1482. PMID 34757416 · DOI
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