🔔 TYK2 — Actualización 2024-2026
- Dominio JH2 pseudocinasa: mecanismo alostérico diferencial: TYK2 posee dos dominios cinasa en tándem (JH1 catalítico y JH2 pseudocinasa regulador). Los inhibidores alostéricos —deucravacitinib, zasocitinib, ESK-001— se unen al dominio JH2 estabilizando la conformación autoinhibida de TYK2, lo que bloquea la señalización de IL-12, IL-23 e interferones tipo I/III sin ocupar el bolsillo ATP del JH1 catalítico. Este mecanismo confiere selectividad estructural imposible con inhibidores competitivos de ATP, dado que el JH2 de TYK2 no está conservado en JAK1/2/3. Fuente
- Deucravacitinib POETYK PSO-LTE: eficacia y seguridad a 5 años: En el análisis integrado de POETYK PSO-1, PSO-2 y la extensión a largo plazo (LTE; NCT04036435), con n = 1.519 pacientes y > 5.047 pacientes-año de exposición acumulada a deucravacitinib, las tasas de respuesta se mantuvieron estables a 5 años de tratamiento continuo (n = 513): PASI 75 del 72,1% al año → 67,3% a los 5 años; PASI 90 del 45,9% → 46,3%; sPGA 0/1 del 57,5% → 52,6%. La tasa ajustada de exposición (EAIR) de eventos adversos graves fue de 5,06 por 100 pacientes-año (IC 95%: 4,44–5,75), sin nuevas señales de seguridad en herpes zóster, malignidades ni MACE. Fuente
- Zasocitinib (TAK-279) LATITUDE Atlas: superioridad cabeza a cabeza frente a deucravacitinib: En junio de 2026, Takeda publicó los resultados positivos del ensayo de fase 3 LATITUDE Atlas (TAK-279-PsO-3004), comparativo directo de zasocitinib frente a deucravacitinib en psoriasis en placa moderada-grave. Zasocitinib demostró superioridad estadística en el endpoint primario PASI 100 a la semana 16: >35% de pacientes alcanzaron aclaramiento completo con zasocitinib versus <14% con deucravacitinib (ratio >2,5×). También superó a deucravacitinib en todos los endpoints secundarios clave (PASI 90, sPGA 0), con perfil de seguridad consistente con estudios previos. Fuente
- ESK-001 (envudeucitinib) STRIDE OLE 52 semanas: TYK2 de nueva generación en psoriasis y LES: ESK-001 (Alumis), inhibidor alostérico del JH2 de TYK2 con alta selectividad, demostró en la extensión abierta (OLE) del ensayo fase 2 STRIDE respuestas sostenidas o crecientes a 52 semanas con la dosis de 40 mg BID: PASI 90, PASI 100 y sPGA 0 mantuvieron tendencia ascendente desde semana 16 hasta semana 52. El programa de fase 3 ONWARD sigue en curso con datos topline previstos para 2026. Paralelamente, ESK-001 demostró en modelos preclínicos una supresión máxima del interferón tipo I, eje central de LES/lupus cutáneo; el ensayo fase 2 LUMUS en LES activo está en marcha. Fuente
- ICP-488: primer inhibidor TYK2 alostérico en fase 3 en China: ICP-488 (InnoCare Pharma), inhibidor selectivo de TYK2 desarrollado en Asia, publicó en octubre de 2024 los resultados del ensayo de fase 2 en pacientes chinos con psoriasis en placa moderada-grave. Con ICP-488 6 mg/día: PASI 75 del 77,3%, PASI 90 del 36,4% y sPGA 0/1 del 70,5% a las 12 semanas frente al 11,6%, 0% y 9,3% con placebo (p < 0,0001). Con 9 mg/día: PASI 90 del 50,0%. En 2025, ICP-488 inició el ensayo de fase 3 registracional en psoriasis (NCT06775860), siendo el primer TYK2 alostérico en fase 3 para el mercado asiático. Fuente
- TYK2 como nexo de IL-12/IL-23/IFN-α/β: implicaciones traslacionales en dermatología: TYK2 es la única JAK que actúa como transductora obligatoria tanto de IL-12 (eje IL-12Rβ1/TYK2 → STAT4 → Th1/IFN-γ) como de IL-23 (IL-23R/TYK2 → STAT3 → Th17/IL-17A) e interferones tipo I (IFNAR1/TYK2 → STAT1/STAT2 → genes estimulados por interferón). Esta convergencia explica el triple beneficio del bloqueo de TYK2 en psoriasis (IL-23/Th17), lupus cutáneo (IFN tipo I) y psoriasis pustulosa (IL-36 → TYK2). Análisis farmacogenómicos de POETYK identificaron variantes de pérdida de función del gen TYK2 (p.I684S, p.P1104A) asociadas a menor riesgo de psoriasis y psoriasis articular, validando el eje como diana causal. Fuente